Систе́ма комплеме́нта — комплекс защитных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Выделяют три основных пути активации системы комплемента: классический, альтернативный и лектиновый. Для запуска классического пути комплемента необходима опсонизация чужеродной клетки антителами, а альтернативный и лектиновый пути могут активироваться в отсутствие антител. Поздние стадии у всех трёх путей активации системы комплемента одинаковы и включают образование мембраноатакующего комплекса, который нарушает целостность мембраны клетки-патогена и приводит к её гибели.
Система комплемента является эволюционно древним защитным механизмом, и некоторые её компоненты имеются даже у низших животных, таких как стрекающие. Многие патогены развили способность уклоняться от действия системы комплемента и стали устойчивы к ней. Недостаточность по многим компонентам комплемента или, наоборот, чрезмерная активность системы комплемента лежат в основе многих заболеваний человека.
Впервые система комплемента была описана в конце XIX века, а сам термин «комплемент» ввёл в употребление Пауль Эрлих.
Общая характеристика Система комплемента состоит из поверхностных белков и белков плазмы крови, которые взаимодействуют друг с другом и с другими молекулами иммунной системы строго регулируемым образом, давая продукты, убивающие клетки патогенов. Белки комплемента являются белками плазмы крови, которые в состоянии покоя неактивны и активируются лишь при определённых условиях. Систему комплемента активируют микроорганизмы и антитела, прикреплённые к клеткам патогенов и другим антигенам. В ходе активации комплемента происходит несколько актов протеолиза, в результате которых образуются ферментативные комплексы с протеолитической активностью. Белки, приобретающие протеолитическую активность только после разрезания другими протеазами, называют зимогенами. Протеолитические каскады дают возможность постепенно усиливать изначальный сигнал, так как молекулы фермента, активированные на одном этапе, могут активировать больше молекул фермента на последующем этапе. Продукты активации системы комплемента ковалентно связаны с поверхностью микробных клеток, антителами, связанными с микробами, другими антителами, а также апоптотическими тельцами. Находясь в жидкой среде, белки комлемента остаются неактивными или активируются лишь на короткое время. После прикрепления к антигенам они становятся постоянно активными. Таким образом, система комплемента активируется и становится полностью функциональной только на поверхности клеток патогенов или местах, в которых присутствуют связанные с антигенами антитела. На нормальных клетках (но не клетках микробов) присутствуют регуляторные белки, подавляющие активацию системы комплемента, что обеспечивает защиту нормальных клеток организмов от её действия. Апоптотические тельца не имеют мембраносвязанных белков-ингибиторов комплемента и поэтому могут разрушаться системой комплемента, однако они способны поглощать белки-ингибиторы из крови.
В таблице ниже перечислены основные функции ключевых компонентов комплемента. Функция Белки Взаимодействие с комплексом антиген-антитело на поверхности микробной клетки Ферментативная активность по отношению к белкам системы комплемента , , C2b, Bb, Опсонины и белки, связывающиеся с мембраной чужеродной клетки C4b, Медиаторы воспаления , , Белки, формирующие поры , , , C8, , CR2, CR3, CR4, Регуляторные белки комплемента , , CR1, MCP, DAF, факторы , , CD59
Активация Существует три основных пути активации системы комплемента: классический путь, при котором комплемент активируют антитела некоторых , связанные с антигенами; альтернативный путь, при котором белки комплемента активируются на поверхности микробных клеток в отсутствие антител; лектиновый путь, при котором комплемент активируют лектины плазмы крови, связанные с остатками маннозы в составе полисахаридов на поверхности микроорганизмов. Классический путь был описан самым первым, однако альтернативный путь является более древним филогенетически и раньше появился в ходе эволюции. Хотя пути активации комплемента отличаются начальными этапами, все они приводят к образованию ферментативных комплексов, способных к расщеплению самого многочисленного белка комплемента — . Альтернативный и лектиновый пути являются эффекторными механизмами врождённого иммунитета, а классический путь относят к числу гуморальных механизмов приобретённого (адаптивного) иммунитета.
Ключевое событие активации комплемента заключается в протеолизе белка комплемента C3 с образованием биологически активных продуктов, один из которых, C3b, далее ковалентно присоединяется к поверхности микробной клетки или антителу, связанному с антигеном. Важнейшую роль в активации комплемента играют два белковых комплекса: , которая расщепляет C3 на и C3b, и , разрезающая компонент комплемента C5 на и C5b. Белки, на которые расщепляются компоненты комплемента, принято обозначать строчными латинскими буквами, причём буквой a обозначается меньший фрагмент, а буквой b — больший. Все биологические функции комплемента зависят от протеолитического расщепления C3. В частности, C3b, ковалентно связанный с микробными клетками, стимулирует их фагоцитоз фагоцитами (нейтрофилами и макрофагами), которые экспрессируют рецепторы к C3b. Пептиды, образующиеся при разрушении C3 и других белков комплемента, стимулируют воспалительный ответ. Различия между путями активации комплемента заключаются в том, как образуется C3b, однако после разрушения C5 во всех трёх путях идут одни и те же реакции.
В таблице ниже перечислены основные стадии трёх путей активации комплемента. Стадия Классический путь Альтернативный путь Лектиновый путь Инициация Узнавание комплекса антиген-антитело, связывание Спонтанная активация C3, образование и связывание Bb Узнавание углеводов, образование комплекса MSP-MASP Амплификация сигнала, образование C3-конвертазы Расщепление и связывание C2 и , образование конвертазы C4bC2b Активация C3 и , образование конвертазы C3bBb Расщепление и связывание C2 и C4, образование конвертазы C4bC2b Образование C5-конвертазы Расщепление C3, образование C5-конвертазы Стабилизация комплекса, образование C5-конвертазы Расщепление C3, образование C5-конвертазы Атака клеточной мембраны Расщепление C5, образование мембраноатакующего комплекса Расщепление C5, образование мембраноатакующего комплекса Расщепление C5, образование мембраноатакующего комплекса
Классический путь
Классический путь инициируется при связывании белка комплемента C1 с доменом CH2 молекулы иммуноглобулина G (IgG) или доменом CH3 молекулы иммуноглобулина M (IgM), которые уже связались с антигеном. Среди антител IgG классический путь наиболее эффективно активируют IgG3 и IgG1 (у человека). Белок C1 состоит из субъединиц C1q, C1r и C1s, причём C1q связывается с антителом, а C1r и C1s являются протеазами. C1q представляет собой гексамер, который специфически связывается с участками Fc тяжёлых цепей типа μ и некоторыми тяжёлыми цепями типа γ. Классический путь комплемента не может быть активирован свободными антителами, но только антителами, связанными с соответствующим антигеном, причём для активации необходимо, чтобы C1 связался с двумя и более участками Fc. Поскольку каждая молекула IgG имеет только один участок Fc, для связывания с C1 необходимо, чтобы две или более молекулы IgG находились рядом. Хотя свободные IgM в плазме крови являются , путь комплемента не может быть активирован при связывании лишь с одной молекулой IgM, поскольку участки Fc каждого мономера располагаются так, что они не могут быть связаны одной молекулой C1. Одна молекула IgM, будучи пентамером, может связать две молекулы C1, поэтому IgM активирует комплемент эффективнее, чем IgG. C1r и C1s являются сериновыми протеазами и формируют тетрамер, в котором C1r и C1s имеются в числе двух молекул. Когда C1q связывается с IgG или IgM, связанный C1r активируется и вносит разрез в C1s, активируя его. Активированный C1s разрезает следующий белок каскада, C4, с образованием C4b. Как и C3b, C4b содержит внутреннюю тиоэфирную связь, которая обеспечивает ковалентное сшивание C4b с комплексом антиген-антитело на поверхности микробной клетки или непосредственно с поверхностью клетки. Следующий участник каскада, C2, связывается с C4b, ковалентно прикреплённым к поверхности клетки, и разрушается C1s с образованием фрагмента C2b, функции которого неизвестны. При этом C2a остаётся связанным с C4b на поверхности клетки патогена (в отличие от остальных компонентов комплемента, у C2 больший фрагмент называется C2a, а меньший фрагмент C2b, высвобождаемый при расщеплении С2, остаётся несвязанным). Комплекс C4b2a является C3-конвертазой и может связывать C3 и ферментативно расщеплять его. Связывание C3 с C3-конвертазой обеспечивается C4b, а C2a катализирует протеолиз C3. При расщеплении C3 образуются два фрагмента, меньший из которых, C3a, удаляется, а C3b может ковалентно связываться с белками клеточной поверхности или антителами, связанными с клеткой, на поверхности которой был активирован каскад комплемента. C3b также может взаимодействовать с фактором B и образовывать больше C3-конвертаз по альтернативному пути активации комплемента. Одна C3-конвертаза в итоге может давать начало сотням и тысячам молекул C3b на поверхности клетки, где был активирован комплемент. Ранние этапы классического и альтернативного путей комплемента имеют много похожего: C3 в альтернативном пути гомологичен C4 классического пути, а фактор B гомологичен C2. Некоторые молекулы C3b связываются с C3-конвертазой с образованием комплекса C4b2a3b, который является C5-конвертазой. C5-конвертаза расщепляет C5 и запускает поздние стадии каскада комплемента.
При инфекциях, вызванных пневмококками, запускается независимый от антител, но зависимый от C1 вариант классического пути, который активируется при связывании углеводов с лектинами на поверхности клетки. Некоторые макрофаги экспрессируют лектин C-типа, известный как SIGN-R1, который распознаёт полисахариды пневмококков и связывается с C1q. Благодаря этому активируется классический путь комплемента, в результате работы которого клетка пневмококка покрывается C3b.
Альтернативный путь