Биологическая роль эндогенного монооксида углерода

Эндогенный угарный газ вырабатывается в норме клетками организма человека и животных и играет роль сигнальной молекулы. Эндогенный угарный газ может играть физиологическую роль в организме, в частности, являться нейротрансмиттером и вызывать вазодилатацию. Ввиду роли эндогенного угарного газа в организме, нарушения его метаболизма связывают с различными заболеваниями, такими, как нейродегенеративные заболевания, атеросклероз кровеносных сосудов, гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, различные воспалительные процессы.

Биосинтез

Угарный газ образуется в организме в процессе окислительного разрушения протогема IX ферментом гемоксигеназой (EC 1.14.99.3). В свою очередь, протогем IX образуется в процессе разрушения гема из гемоглобина и миоглобина, а также других гемосодержащих белков, таких, как цитохром. Гемоксигеназа разрушает протогем IX с помощью окислительного разрушения его α-метенового мостика. При этом, кроме угарного газа, образуются также биливердин IXa и свободное двухвалентное ионизированное железо. Биливердин IXa затем превращается в билирубин IXa с помощью фермента биливердин-редуктазы. У млекопитающих известны минимум три изоформы гемоксигеназы, ответственных за окислительное разрушение гема — HO-1, HO-2 и HO-3. При этом изоформа HO-1 является индуцируемой, и её экспрессия и активность повышаются в ответ на те или иные стрессорные воздействия, а изоформа HO-2 является конституционально активной. Изоформа HO-3, обнаруженная сравнительно недавно, ещё полностью не охарактеризована, и её сравнительная роль в окислительном разрушении гема в физиологических и патологических условиях окончательно не выяснена. Однако известно, что константа Михаэлиса по отношению к протогему IX для изоформы HO-3 выше, чем для двух других изоформ. Разнообразные стрессорные воздействия, такие, как действие провоспалительных цитокинов, гипоксия, образование свободных радикалов, повышенное содержание в крови или тканях свободного гема или ионов тяжёлых и переходных металлов являются индукторами гемоксигеназы-1. Регуляция транскрипции гена гемоксигеназы-1 довольно сложна.

Биологическая активность

Все три продукта гемоксигеназной реакции являются биологически активными. Так, в частности, биливердин и билирубин являются мощными эндогенными антиоксидантами, способными связывать и обезвреживать свободные радикалы. Свободное двухвалентное железо повышает токсичность супероксида и пероксида водорода, благодаря реакции Фентона. Однако, с другой стороны, свободное двухвалентное железо связывается с железосвязывающими белками, в частности, с белком, который является фактором транскрипции железотранспортирующего белка ферритина и стабилизирует мРНК ферритина. Таким образом, свободное железо повышает своё собственное связывание с белками и обезвреживание. В результате уровень свободного железа после кратковременного повышения, вызванного разрушением гема, снижается ниже исходного уровня (лишнее железо связывается с индуцированным его же избытком ферритином и с другими белками). Поскольку не один лишь угарный газ, но все три продукта гемоксигеназной реакции оказывают столь важное и многообразное физиологическое действие, получается, что индукция гемоксигеназы-1 в ответ на стресс (например, воспаление, гипоксию) и образование всех трёх продуктов — биливердина и затем билирубина, угарного газа и двухвалентного железа с последующей индукцией двухвалентным железом биосинтеза ферритина — является защитным механизмом от оксидативного стресса и повреждения тканей и от чрезмерной интенсивности воспаления.

Нейротрансмиссия

Гемоксигеназа обильно экспрессируется в нормальных физиологических условиях в основном в четырёх органах: в мозгу, в печени, в селезёнке и в яичках. Роль угарного газа как нейромедиатора, газообразной сигнальной молекулы, была впервые обнаружена в мозгу. Однако в опытах на мышах, лишённых функционирующей гемоксигеназы-1 или гемоксигеназы-2, не удалось показать важность угарного газа для нейротрансмиссии.

Вслед за появившимися в 1993 году первыми данными о том, что эндогенный угарный газ является нормальным нейротрансмиттером в организме человека, а также одним из трёх эндогенных газов, которые в норме модулируют течение воспалительных реакций в организме (два других — оксид азота (II) и сероводород), эндогенный угарный газ привлёк значительное внимание клиницистов и исследователей как важный биологический регулятор. Было показано, что во многих тканях все три вышеупомянутых газа являются противовоспалительными веществами, вазодилататорами, а также вызывают ангиогенез. Однако не всё так просто и однозначно. Ангиогенез — не всегда полезный эффект, поскольку он, в частности, играет роль в росте злокачественных опухолей, а также является одной из причин повреждения сетчатки при макулярной дегенерации. В частности, важно отметить, что курение (основной источник угарного газа в крови, дающий в несколько раз большую концентрацию его, чем естественная продукция) повышает риск макулярной дегенерации сетчатки в 4-6 раз.

Существует теория о том, что в некоторых синапсах нервных клеток, где происходит долговременное запоминание информации, принимающая клетка в ответ на принятый сигнал вырабатывает эндогенный угарный газ, который передаёт сигнал обратно передающей клетке, чем сообщает ей о своей готовности и в дальнейшем принимать сигналы от неё и повышая активность клетки-передатчика сигнала. Некоторые из этих нервных клеток содержат гуанилатциклазу, фермент, который активируется при воздействии эндогенного угарного газа.

Регуляция желчевыделения и функции печени

Зато была показана важная роль, которую играет эндогенный угарный газ в регуляции работы и тонуса сосудистой системы печени, её синусов. Интересно отметить, что в печени разные изоформы гемоксигеназы по-разному экспрессируются в разных типах клеток печёночной ткани. Так, гемоксигеназа-2 конституционально активна в гепатоцитах, в то время как гемоксигеназа-1 (индуцируемая) обнаруживается в купферовских клетках печени. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что эндогенный угарный газ, образующийся в печени, принимает участие не только в регуляции микрососудистого тонуса, но и в регуляции секреции желчи и метаболизма ксенобиотиков. Механизмы, при помощи которых эндогенный угарный газ модулирует активность метаболизма ксенобиотиков, включают в себя угнетение активности цитохромов P450 и цитохромоксидаз, а также повышение проницаемости межклеточных и околоклеточных пространств между гепатоцитами, которое приводит к облегчению пассивной диффузии ксенобиотиков в неизменённом виде в желчевыводящие пути. Физиологическое значение этого механизма заключается в «экономии» ненужного расхода цитохромов и цитохромоксидаз и связанного с ними гема, ограничении образования свободных радикалов в процессе метаболизма ксенобиотиков и в предотвращении повреждения печени в результате чрезмерной метаболической перегрузки печени ксенобиотиками. Последние данные показывают также, что повышение образования эндогенного угарного газа в печени за счёт индукции гемоксигеназы-1 в стрессовых условиях значительно изменяет отток желчи и её химический состав, причём это действие угарного газа осуществляется несколькими механизмами.

Помимо роли эндогенного угарного газа в регуляции физиологических функций нормально работающей печени, угарный газ, вырабатываемый в повышенных количествах в результате индукции активности гемоксигеназы-1 предотвращает или уменьшает гепатобилиарную недостаточность и улучшает желчевыделительную функцию печени в условиях эндотоксемии (например, бактериальной эндотоксемии). Улучшение экскреции желчи в результате действия угарного газа отчасти является результатом улучшения кровотока в дольках печени вследствие вызываемой угарным газом вазодилатации. В подобных случаях вазодилатирующее действие угарного газа осуществляется в основном благодаря угнетению монооксигеназ системы цитохромов, а не благодаря повышению активности растворимой гуанилатциклазы. Вызываемое активацией экспрессии гемоксигеназы-1 увеличение образования эндогенного угарного газа не приводит к значительному увеличению концентрации цГМФ в ткани, несмотря на выраженное вазодилатирующее действие угарного газа, что и заставляет предполагать другой, не гуанилатциклазный, основной механизм вазодилатации. Вызываемое угарным газом повышенное желчеотделение является не только результатом улучшения кровотока в дольках и синусах печени, но и результатом его прямого действия на гепатоциты. В микромолярных концентрациях угарный газ стимулирует межклеточный транспорт билирубина-IXa, биливердина-IXa и глютатиона в желчь. При этом усиливаются противовоспалительные, антиоксидантные, детоксицирующие и цитопротекторные свойства выделяемой в двенадцатиперстную кишку желчи. Интересно отметить, что кривая влияния угарного газа на желчевыделительную функцию печени имеет двухфазный характер. При низких концентрациях угарного газа выделение желчи повышается, в то время как в высоких (очевидно, токсических) выделение желчи блокируется. При этом вызываемое угарным газом повышение суммарного количества выделяемой желчи сопровождается также повышением концентрации билирубина, биливердина и глютатиона в желчи. В то же время угарный газ не изменяет содержание в желчи холестерина, фосфолипидов или желчных кислот. Точные механизмы, с помощью которых эндогенный угарный газ способствует экскреции с желчью органических анионов, таких, как билирубин и биливердин, ещё мало изучены, однако уже понятно, что эндогенный угарный газ является одним из факторов, гарантирующих надёжную экскрецию желчи и желчных пигментов (билирубина и биливердина) в условиях повышенного разрушения гема и стрессовой или токсической нагрузки на печень.

Регуляция сосудистого тонуса и функции сердечно-сосудистой системы