Лимфома Ходжкина (синонимы: лимфогранулемато́з, болезнь Ходжкина, злокачественная гранулёма) — злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга, обнаруживаемых при микроскопическом исследовании поражённых лимфатических узлов.
История описания В 1832 году Томас Ходжкин описал семерых больных, у которых наблюдалось увеличение лимфатических узлов и селезёнки, общее истощение и упадок сил. Во всех случаях болезнь имела летальный исход. Спустя 23 года С. Уилкс назвал это состояние болезнью Ходжкина, изучив описанные Ходжкином случаи и добавив к ним 11 собственных наблюдений.
Этиология и эпидемиология Эта болезнь принадлежит к большой и достаточно разнородной группе заболеваний, относящихся к злокачественным лимфомам. Основная причина возникновения болезни не совсем ясна, но некоторые эпидемиологические данные, такие как совпадение по месту и времени, спорадические множественные случаи у некровных родственников, говорят об инфекционной природе болезни, а точнее вирусной (вирус Эпштейна — Барр, ). Ген вируса обнаруживается при специальных исследованиях в 20—60 % биопсий. Эту теорию подтверждает и некоторая связь болезни с инфекционным мононуклеозом. Другими способствующими факторами могут быть генетическая предрасположенность и, возможно, некоторые химические субстанции.
Это заболевание встречается только у человека и чаще поражает представителей европеоидной расы. Лимфогранулематоз может возникнуть в любом возрасте. Однако существует два пика заболеваемости: в возрасте 15—29 лет и старше 55 лет. Мужчины болеют лимфогранулематозом чаще, чем женщины, с соотношением 1,4:1.
Частота возникновения заболевания — примерно 1/25 000 человек/год, что составляет около 1 % от показателя для всех злокачественных новообразований в мире и примерно 30 % всех злокачественных лимфом.
Патологическая анатомия
Обнаружение гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга и их одноядерных предшественников, клеток Ходжкина, в биоптате есть обязательный критерий диагноза лимфогранулематоза. По мнению многих авторов, только эти клетки являются опухолевыми. Все остальные клетки и фиброз есть отражение иммунной реакции организма на опухолевый рост. Главными клетками лимфогранулематозной ткани, как правило, будут мелкие, зрелые Т-лимфоциты фенотипа CD2, CD3, CD4 > CD8, CD5 с различным количеством В-лимфоцитов. В той или иной степени присутствуют гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и фиброз. Соответственно различают четыре основных гистологических типа: Лимфогистиоцитарный вариант — примерно 15 % случаев лимфомы Ходжкина. Чаще болеют мужчины моложе 35 лет, обнаруживается в ранних стадиях и имеет хороший прогноз. Преобладают зрелые лимфоциты, клетки Рид — Березовского — Штернберга редки. Вариант низкой злокачественности. Вариант с нодулярным склерозом — наиболее частая форма, 40—50 % всех случаев. Встречается обычно у молодых женщин, располагается часто в лимфатических узлах средостения и имеет хороший прогноз. Характеризуется фиброзными тяжами, которые делят лимфоидную ткань на «узлы». Имеет две главные черты: клетки Рид — Березовского — Штернберга, а также лакунарные клетки. Лакунарные клетки большие по размеру, имеют множество ядер или одно многолопастное ядро, цитоплазма их широкая, светлая, пенистая. Смешанноклеточный вариант — примерно 30 % случаев лимфомы Ходжкина. Наиболее частый вариант в развивающихся странах, у детей, пожилых людей. Чаще болеют мужчины, клинически соответствует II—III стадии болезни с типичной общей симптоматикой и склонностью к генерализации процесса. Микроскопическая картина отличается большим полиморфизмом со множеством клеток Рид — Березовского — Штернберга, лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов, фибробластов. Вариант с подавлением лимфоидной ткани — самый редкий, меньше 5 % случаев. Клинически соответствует IV стадии болезни. Чаще встречается у пожилых больных. Полное отсутствие лимфоцитов в биоптате, преобладают клетки Рид — Березовского — Штернберга в виде пластов или фиброзные тяжи или их сочетание.
Симптомы, клиническая картина Заболевание обычно начинается с увеличения лимфатических узлов на фоне полного здоровья. В 70—75 % случаев это шейные или надключичные лимфатические узлы, в 15—20 % подмышечные и лимфатические узлы средостения и 10 % это паховые узлы, узлы брюшной полости и так далее. Увеличенные лимфатические узлы плотные, безболезненные, подвижные.
Вследствие того, что часто поражается лимфатическая ткань, расположенная в грудной клетке, первым симптомом заболевания может быть затруднение дыхания или кашель вследствие давления на лёгкие и бронхи увеличенных лимфатических узлов, но чаще всего поражение средостения обнаруживается при случайной обзорной рентгенографии грудной клетки.
Увеличенные лимфатические узлы могут спонтанно уменьшаться и снова увеличиваться, что может привести к затруднению в постановке диагноза.
У небольшой группы больных отмечаются общие симптомы: температура, ночная проливная потливость, потеря веса и аппетита. Обычно это люди старше 50 лет со смешанноклеточным гистологическим вариантом или вариантом с подавлением лимфоидной ткани. Известная лихорадка Пеля — Эбштайна (лихорадка 1—2 недели, сменяемая периодом апирексии), сейчас наблюдается значительно реже. Появление этих симптомов в ранних стадиях утяжеляет прогноз.
У некоторых больных наблюдаются генерализованный кожный зуд и боль в поражённых лимфатических узлах. Последнее особенно характерно после приёма алкогольных напитков.
Поражение органов и систем Увеличение лимфатических узлов средостения наблюдается в 45 % случаев I—II стадии. В большинстве случаев не сказывается на клинике и прогнозе, но может вызывать сдавливание соседних органов. О значительном увеличении можно говорить, когда ширина новообразования на рентгенограмме превышает 0,3 (МТИ > 3 Mass Thorac Index) по отношению к ширине грудной клетки. Селезёнка — спленомегалия, поражается в 35 % случаев и, как правило, при более поздних стадиях болезни. Печень — 5 % в начальных стадиях и 65 % в терминальной. Лёгкие — поражение лёгких отмечается в 10—15 % наблюдений, которое в некоторых случаях сопровождается выпотным плевритом. Костный мозг — редко в начальных и 25—45 % в IV стадии. Почки — чрезвычайно редкое наблюдение, может встречаться при поражении внутрибрюшных лимфатических узлов. Нервная система — главным механизмом поражения нервной системы является сдавление корешков спинного мозга в грудном или поясничном отделах уплотнёнными конгломератами увеличенных лимфатических узлов с появлением боли в спине, пояснице.
Инфекции Из-за нарушения клеточного иммунитета при лимфоме Ходжкина часто развиваются инфекции: вирусные, грибковые, протозойные, которые ещё более утяжеляются химиотерапией и/или лучевой терапией. Среди вирусных инфекций первое место занимает вирус опоясывающего герпеса (Herpes zoster — вирус ветряной оспы). Среди грибковых заболеваний наиболее частыми являются кандидоз и криптококковый менингит. Токсоплазмоз и пневмония, вызванная пневмоцистой (Pneumocystis jiroveci), являются частыми протозойными инфекциями. При лейкопении на фоне химиотерапии могут развиться и банальные бактериальные инфекции.
Стадии заболевания лимфогранулематозом В зависимости от степени распространённости заболевания выделяют четыре стадии лимфогранулематоза (энн-арборская классификация):
1 стадия — опухоль находится в лимфатических узлах одной области (I) или в одном органе за пределами лимфатических узлов. 2 стадия — поражение лимфатических узлов в двух и более областях по одну сторону диафрагмы (вверху, внизу) (II) или органа и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (IIE). 3 стадия — поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), сопровождающееся или нет поражением органа (IIIE), или поражение селезёнки (IIIS), или всё вместе. Стадия III(1) — опухолевый процесс локализован в верхней части брюшной полости. Стадия III(2) — поражение лимфатических узлов, расположенных в полости таза и вдоль аорты. 4 стадия — заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: печень, почки, кишечник, костный мозг и др. с их диффузным поражением
Для уточнения расположения используют буквы E, S и X, значение их приведено ниже.
Расшифровка букв в названии стадии Каждая стадия подразделяется на категорию А и В соответственно приведённому ниже.
Буква А — отсутствие симптомов заболевания у пациента Буква В — наличие одного или более из следующего: необъяснимая потеря массы тела более 10 % первоначальной в последние 6 месяцев, необъяснимая лихорадка (t > 38 °C), проливные поты. Буква Е — опухоль распространяется на органы и ткани, расположенные рядом с поражёнными группами крупных лимфатических узлов. Буква S — поражение селезёнки. Буква X — объёмное образование большого размера.
Диагноз
Основным критерием для постановки диагноза служит обнаружение гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга и/или клеток Ходжкина в биоптате, извлечённом из лимфатических узлов. Используются и современные медицинские методы: (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная рентгеновская или магнитно-резонансная томография органов грудной клетки). При выявлении изменений в лимфатических узлах необходима гистологическая верификация диагноза. Обязательные методы Хирургическая биопсия Подробный анамнез с упором на выявление или нет симптомов группы В Полное физикальное обследование с оценкой лимфаденопатии Лабораторное исследование с полной гемограммой (гематокрит, эритроциты, СОЭ, лейкоциты-тип, глобулины, проба Кумбса, функциональные пробы печени и так далее) Рентгенография грудной клетки в двух проекциях Миелограмма и биопсия костного мозга
Исследования по показаниям Компьютерная томография, ПЭТ/КТ. Лапаротомия для определения стадии и спленэктомия Торакотомия и биопсия лимфатических узлов средостения Сцинтиграфия с галлием
Данные лабораторного исследования Показатели периферической крови не специфичны для данного заболевания. Отмечаются: Повышение СОЭ Лимфоцитопения Анемия различной степени выраженности Аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса (редко) Снижение Fe и TIBC Незначительный нейтрофилёз Тромбоцитопения Эозинофилия, особенно у больных с кожным зудом
Антигены В диагностике лимфогранулематоза могут быть полезны два антигена. CD15, идентифицированный как моноклональное антитело Leu M1 и относящийся к Lewis X кровяному антигену; функционирует как адгезивный рецептор, обнаруживается при всех подтипах лимфогранулематоза, кроме лимфогистиоцитарного варианта. Антиген CD30 (Ki-1), который появляется во всех клетках Рид — Березовского — Штернберга.
Лечение В настоящее время используются следующие методы лечения: Лучевая терапия Химиотерапия Их комбинация Химиотерапия высокими дозами препаратов с последующей пересадкой костного мозга
При I—II стадиях болезни Ходжкина, при отсутствии симптомов В лечение, как правило, включает только облучение в дозе 3600—4400 cGy (1000-cGy еженедельно), с помощью которого достигается до 85 % длительных ремиссий. Лучевая терапия проводится специальными аппаратами. Облучаются определённые группы лимфатических узлов. Действие облучения на другие органы нейтрализуется с помощью специальных защитных свинцовых фильтров.