Антихолинергический синдром (АХС) — сравнительно редкое, однако потенциально опасное для жизни критическое состояние, в основе которого лежит абсолютное или относительное снижение холинергической активности. Обусловлено приёмом веществ, обладающих антихолинергическими (холинолитическими) свойствами.

Антихолинергический синдром впервые был описан V. G. Longo в 1966 году. В российских авторитетных источниках информации по этой теме почти нет; в зарубежных источниках чаще всего приводятся описания отдельных случаев или небольших серий, а описания обзорного характера немногочисленны.

Эпидемиология

Частота антихолинергического синдрома, по данным различных авторов, колеблется от 1 до 11,2 %. Согласно отчётам , в 2007 году он был выявлен у 8582 лиц; в 2008 году было выявлено около 20 000 случаев АХС. Однако смертельных исходов ни в 2007, ни в 2008 году не было отмечено, в то время как в предшествующий период (1997—2004 годы) был зарегистрирован 51 случай летальных исходов при антихолинергическом синдроме.

АХС встречается с приблизительно одинаковой частотой у лиц обоего пола. Особенно часто он встречается у взрослых, но описан также у детей; часто АХС развивается у лиц пожилого и старческого возраста.

Патогенез

Механизм действия антихолинергических средств (иначе называемых М-холинолитическими средствами) заключается в том, что они устраняют эффекты одного из важнейших нейротрансмиттеров в организме — ацетилхолина, блокируя М-холинореактивные системы (рецепторы) нейронов центрального и вегетативного отделов нервной системы.

Действие ацетилхолина на периферические М-холинорецепторы сопровождается расширением кровеносных сосудов, замедлением сердечной деятельности, понижением артериального давления, усилением перистальтики, сужением зрачков, усилением сокращения гладкой мускулатуры бронхов (бронхоспазм), матки, жёлчного и мочевого пузырей, повышением секреции бронхиальных, слюнных и потовых желёз. Действие антихолинергических средств на периферии приводит к противоположным эффектам.

В ЦНС ацетилхолин оказывает влияние на регуляцию сна и бодрствования, внимание, обучение и память, чувство жажды, болевую чувствительность, терморегуляцию, на некоторые аспекты локомоторной активности (включая модуляцию эффектов дофамина). Степень выраженности проявлений антихолинергического синдрома со стороны ЦНС связана со способностью препаратов, обладающих антихолинергическим действием, проникать через гемато-энцефалический барьер. Кроме того, имеет значение, что синапсы, содержащие М-рецепторы, располагаются как на тормозных, так и на возбуждающих нейронах коры и базальных ганглиев. По этой причине последствия блокады или активации М-рецепторов на поведенческом уровне очень индивидуальны: их выраженность и направленность зависят от химической структуры того или иного препарата.

Угнетение М-холинергической трансмиссии (блокада М-рецепторов) обусловлено не только антихолинергическим действием препаратов, но зависит и от патологических эффектов со стороны других нейротрансмиттерных систем.

Этиология

Антихолинергический синдром развивается при передозировке холинолитических средств либо (сравнительно редко) является патологической реакцией организма на их терапевтические дозы вследствие лекарственной непереносимости. Развитие АХС у пожилых лиц часто обусловлено взаимодействием различных препаратов.

Известно около 600 веществ, обладающих антихолинергическим действием, в том числе официальные прописываемые медикаменты, свободно продающиеся лекарства, запрещённые рекреационные препараты, а также многие растения. Поэтому АХС является большой проблемой в клинической практике.

К препаратам, обладающим М-холинолитическим действием, относятся следующие классы лекарств: холинолитики (атропин, скополамин, тропикамид, гоматропин, бензтропин, тригексифенидил, бипериден, проциклидин, ) антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил, тримепразин) трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, дезипрамин, доксепин, нортриптилин, , ) бензодиазепины антипаркинсонические средства снотворные (доксиламин) жаропонижающие средства анальгетики кортикостероиды антигипертензивные средства галлюциногены антипсихотики (аминазин, пропазин, тиоридазин, дроперидол, клозапин, оланзапин, кветиапин и др.) спазмолитики (, дицикломин, гиоксамин, оксибутинин, пропантелин) (циклопентолат, гоматропин, тропикамид) опиоиды (мефлохин) внутривенные анестетики (кетамин, пропофол) закись азота и ингаляционные анестетики (галотан, энфлуран)

Кроме того, описаны случаи развития АХС после применения ципрогептадина, карбамазепина, циклобензаприна, налоксона, дименгидрината, циметидина, этомидата.

Антихолинергический синдром часто возникает вследствие приёма широкого разнообразия прописываемых лекарств и лекарств, принимаемых самостоятельно. Нередко он развивается при совместном приёме нескольких психотропных средств — например, сочетании антипсихотиков, трициклических антидепрессантов и/или антипаркинсонических препаратов.

Системный эффект, приводящий к развитию АХС, может оказаться результатом в том числе местного применения лекарств, содержащих антихолинергические средства, например глазных капель, накожных аппликаций (скополаминовый пластырь), назальных спреев. Глазные капли всасываются местно конъюнктивой, слизистой оболочкой носослёзного протока, носовой полости и носоглотки, куда может попадать избыток лекарственного средства из конъюнктивального мешка. При этом вещество с холинолитическими свойствами, содержащееся в каплях, попадает в кровь, минуя печёночный барьер. Кроме того, активные вещества, содержащиеся в каплях, могут проникать непосредственно в головной мозг через систему окологлазных вен и кавернозный синус.

Преднамеренное употребление галлюциногенных растений и грибов тоже может вызвать антихолинергический синдром из-за присутствия в них алкалоидов, оказывающих антихолинергическое действие. В источниках описаны многочисленные случаи отравлений холинолитическими средствами растительного происхождения. Большинство растений, обладающих антихолинергическим действием, принадлежат к семейству паслёновых, многие виды которого богаты алкалоидами, токсичными для человека. Группа растительных алкалоидов с холинолитическим действием (тропановые алкалоиды) включает в себя атропин, гиосциамин и гиосцин и содержится приблизительно в 2000 видов растений.

Основные виды растений, в которых содержатся тропановые алкалоиды: Atropa belladonna (красавка) Mandragora officinarum (мандрагора) Datura species (дурман) Brugmansia (трубы ангелов) Hyoscyamus niger (белена) Lupinus species (люпин)

Случаи тяжёлого АХС возможны и при приёме китайского травяного чая.

Факторы риска

На риск развития антихолинергического синдрома влияет состояние организма пациента и уровень его функциональной предрасположенности к воздействию холинолитических средств. В частности, у лиц, длительное время принимающих препараты с холинолитическими свойствами, например трициклические антидепрессанты, может выработаться толерантность к ним, и признаки АХС в этих случаях не проявляются даже при высоком уровне препаратов в крови. Напротив, у пациентов, имеющих сниженные холинергические резервы, АХС может развиться при дозах препаратов ниже обычных токсических. Кроме того, влияние могут оказывать заболевания, изменяющие обмен ацетилхолина в организме, или добавление в схему лечения новых препаратов с холинолитическими свойствами.

Наиболее высокий риск развития антихолинергического синдрома характерен для пожилых пациентов и детей. Возрастное снижение холинергических резервов организма, характерное для лиц пожилого возраста, увеличивает восприимчивость пациентов к побочным эффектам холинолитических средств. Кроме того, в силу некоторых особенностей фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов у пожилых пациентов они более подвержены повышению уровня лекарств в организме. Лицам пожилого возраста гораздо чаще, чем молодым, назначаются препараты с холинолитическими свойствами (например, для лечения эмфиземы лёгких, недержания мочи и др.). Указанные факторы приводят к тому, что пациенты пожилого возраста испытывают в 2—3 раза больше антихолинергических реакций, чем население в целом, и это оказывает большое влияние на уровень смертности в данной возрастной группе.

В авторитетных источниках подчёркивается значимость такого фактора развития АХС у пожилых пациентов и детей, как глазные капли, содержащие холинолитические средства (например, атропин или тропикамид — атропин короткого действия). В частности, пожилые пациенты могут испытывать трудности при самостоятельном закапывании лекарства вследствие часто наблюдающегося у них тремора, и это приводит к передозировке глазных капель.

Нередки также случаи антихолинергического синдрома после анестезии: их частота в некоторых источниках оценивается как 9,4—10 % после общего наркоза и 3,3—4 % после местного обезболивания с седацией; в других источниках есть заявления даже о 40 % случаев; в третьих указывается, что частота АХС в послеоперационном периоде составляет 1—9 %. Наиболее опасными в смысле послеоперационного развития АХС препаратами для премедикации являются, по мнению некоторых авторов, дроперидол, диазепам и фенобарбитал.

Описаны случаи возникновения антихолинергического синдрома после коронарной ангиографии и при эхокардиографии с добутамин-атропиновой нагрузкой.

Антихолинергический синдром с проявлениями гиперактивности может развиться у пациентов, находящихся на аппаратном дыхании, особенно при длительном употреблении высоких доз седативных препаратов. Дальнейшее применение искусственной вентиляции лёгких у таких пациентов крайне затруднено и требует дополнительной мышечной релаксации. В таких случаях при отключении искусственной вентиляции лёгких может быть полезен физостигмин.

По некоторым утверждениям, к факторам риска возникновения АХС относятся длительная терапия бензодиазепинами, а также печёночная энцефалопатия.

Клиника

Клиническая картина антихолинергического синдрома складывается из патологических эффектов со стороны как ЦНС, так и периферической парасимпатической нервной системы, но чаще всего имеют место оба вида нарушений. Симптомы со стороны ЦНС варьируют в широких пределах — от седации и лёгких когнитивных нарушений до комы. Центральный антихолинергический синдром может проявляться в двух формах: гиперактивной либо депрессивной.

Гиперактивная форма, часто ассоциирующаяся с действием атропина, может включать в себя беспокойство, страх, возбуждение, зрительные и слуховые галлюцинации, нарушения кратковременной памяти, ажитированный делирий, гипертермию центрального генеза, атаксию, конвульсии, , судорожные припадки. У детей АХС чаще всего проявляется возбуждением, гиперактивностью, беспокойством, внезапно возникающими пароксизмами агрессивности.

Депрессивная форма, которая часто ассоциируется с действием скополамина и наблюдается, как правило, после общей анестезии, проявляется сомноленцией, ступором, комой, угнетением дыхания. У пожилых пациентов нередко встречается симптом кофрологии — хватание воображаемых предметов или перебирание постельного белья.

У пациентов с тяжёлым центральным антихолинергическим синдромом может развиваться кома, которая наблюдается менее чем у 1/3 больных с диагностированным АХС, причём в два раза чаще у взрослых, чем у детей, и, как правило, поздно в ходе развития заболевания.