Тетрациклины () — группа антибиотиков, которые вырабатываются бактериями рода Streptomyces или производятся полусинтетически из биогенных исходных материалов. Основу химической структуры тетрациклинов составляет октагидротетраценовый скелет, к которому присоединены несколько кетоновых и гидроксильных групп.Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, которые подавляют рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, микоплазм, риккетсий, легионелл и хламидий. Бактериостатическое действие тетрациклинов основано на ингибировании рибосомного синтеза белков. Тетрациклины применяются для лечения инфекционных заболеваний в клинической и ветеринарной медицине, также тетрациклины могут применяться в животноводстве и птицеводстве в качестве стимуляторов роста. Распространение резистентности к тетрациклинам среди инфекционных бактерий стимулирует разработку новых антибиотиков тетрациклинового ряда, всего существует три поколения тетрациклиновых антибиотиков. Доля тетрациклинов на рынке противомикробных препаратов составляет 10-12 %.
История открытия тетрациклиновых антибиотиков , американский миколог, работавший в фармакологической компании «Lederle Laboratories», в 1945 г. выделил из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces aureofaciens первый антибиотик тетрациклинового ряда, названный ауреомицином. Первые экспериментальные и клинические работы по ауреомицину были опубликованы в 1948 г.. Химическая структура ауреомицина была охарактеризована позднее, предварительная структура была опубликована в 1952 году. Сейчас этот антибиотик носит название «хлортетрациклин». В 1952 году в СССР был выделен антибиотик, названный биомицином, который по химической структуре оказался идентичным ауреомицину. В 1949 году Александр Финлей и его коллеги из компании Pfizer выделили антибиотик, продуцируемый почвенной бактерией Streptomyces rimosus. Новый антибиотик по своему жёлтому цвету был похож на ауреомицин, но был чуть более растворим в воде и обладал лучшей биоактивностью, что давало ему преимущество перед ауреомицином при лечении инфекционных заболеваний. Выделение нового антибиотика стало результатом скрининга на присутствие бактерицидных микроорганизмов тысячи образцов почвы со всего мира. Новый антибиотик был назван террамицином в честь латинского слова terra, означающего «земля», и, возможно, из-за происхождения почвенного образца — Терре-Хот, штат Индиана, США. Террамицин был одобрен FDA в 1950 году. Предварительная химическая структура террамицина была охарактеризована наряду с ауреомицином в 1952 году, когда было продемонстрировано, что между двумя этими антибиотиками имеются лишь минорные различия. В настоящее время террамицин носит название «окситетрациклин». 1952 г. — химическим путём, посредством восстановительного дегалоидирования хлортетрациклина, получен полусинтетический антибиотик тетрациклин; в 1953 г. был выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens.
+ Поколения тетрациклиновПоколение Структура Название Компания Год 1 Хлортетрациклин(ауреомицин) Lederle 1948 1 Окситетрациклин(террамицин) Pfizer 1949 1 Тетрациклин Lederle 1953 2 Ролитетрациклин Hoechst 1956 2 Доксициклин Lederle 1959 2 Миноциклин Lederle 1961 3 Тигециклин Wyeth 1999 3 Омадациклин Paratek 2002 3 Сарециклин Paratek 2008 3 Эравациклин Tetraphase
Физико-химические свойства Тетрациклины представляют собой жёлтые кристаллические вещества, устойчивые в твёрдом состоянии. Они обладают амфотерными свойствами, на чём основана способность этих антибиотиков образовывать соли с органическими и неорганическими кислотами, щелочными и щелочноземельными металлами. Образуют нерастворимые комплексы с катионами многовалентных металлов, борной кислотой, солями α-оксикарбоновых кислот (глюконовая, яблочная, лимонная и др.). В определённых условиях растворы тетрациклинов флюоресцируют.Тетрациклины хорошо растворимы в этиленгликоле, пиридине, кислотах и щелочах, значительно хуже в органических растворителях, плохо растворимы в воде.
+ Растворимость тетрациклинов в воде:АнтибиотикРастворимость в воде в мг/мл при 28°свободное основаниегидрохлорид тетрациклин1,710,9 окситетрациклин0,66,9 хлортетрациклин0,558,6+
В сухом виде тетрациклины стабильны, устойчивость тетрациклинов в растворах зависит от pH среды. Они наиболее устойчивы в кислой среде, в щелочной их активность быстро снижается. Самым лабильным в щелочных средах является хлортетрациклин. В кислой среде наиболее устойчив тетрациклин.
+ Средняя скорость 50 % инактивации водных растворов тетрациклинов:АнтибиотикТемпература в °CВремя, в течение которого антибиотик инактивируется на 50 % при pH раствора 1,0 2,5 7 8,5 13,0тетрациклин22—25—12 дней3 дня12 ч.—37——>24 ч.——1001 мин.15 мин.——7 мин.окситетрациклин22—25>30 дней—7 дней——37~4,5 дня5½—12 дней26 ч.33 ч.—1004,5 мин.———2 мин.хлортетрациклин22—25—14 дней10 ч.4 ч.—37—24 ч.4—5 ч.——1002 мин.———0,3 мин.+
+ Зависимость инактивации водных растворов тетрациклинов от pH среды (количество инактивируемого препарата в процентах):АнтибиотикВремя в ч.% при pH7,08,0тетрациклин10236244282окситетрациклин103425246675хлортетрациклин106595249599,7+
+ Стабильность водных растворов тетрациклинов (сохранение 100 % активности):АнтибиотикpHТемпература в °CПродолжительность сохранения активности в дняхтетрациклин3—5,220—376 окситетрациклин1—2,55—2530 хлортетрациклин2,9423+
Среди производных тетрациклинов выделяют карбоксамидные, полученные на основе аминометилирования исходного продукта. Они характеризуются рядом ценных свойств, к основным из которых относится высокая растворимость в воде при широком колебании значений pH (2,0—8,5). Соединением этого типа является тетрациклин для парентерального применения — ролитетрациклин (синонимы: реверин, велациклин, пирролидинометилтетрациклин и др.), который в первые часы после внутривенного или внутримышечного введения создаёт в крови более высокие концентрации, чем тетрациклина гидрохлорид.
Антибактериальное действие Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Высокоактивны in vitro в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий. В высоких концентрациях действуют на некоторых простейших. Мало или совсем неактивны в отношении плесневых грибов. Недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.
+ Антимикробный спектр тетрациклинов:МикроорганизмМинимальная подавляющая концентрация в мкг/млхлортетрациклинтетрациклинокситетрациклин Staphylococcus aureus0,2—0,90,39—0,780,15—0,8 —»— albus0,2—220,15—0,8 Streptococcus pyogenes0,02—1,20,240,08—3,1 —"— haemolyticus0,01—3—0,03—2,5 —"— viridans0,05—1,5—0,1—3 —"— faecalis0,05—10,39—20,1—3 Diplococcus pneumoniae0,05—31,50,02—3 Neisseria gonorrhoeae0,08—3,10,2—3,10,08—3,1 —"— meningitidis0,02—30,004—30,004—3 —"— catarrhalis0,09—20,09—1,560,09—2,5 Corynebacterium diphtheriae0,025—30,005—20,18—3 Sarcina lutea0,07—0,190,390,25—0,39 Bacillus subtilis0,02—1,560,19—0,390,07—0,4 —"— anthracis0,25—3,123,123,12 Clostridium tetani0,1—1,60,310,1—6,4 —"— perfringens0,01—6,40,310,009—0,5 —"— oedematiens0,1—0,40,80,8 —"— septicum0,01—0,03—0,05 —"— sporogenes0,01—10,620,07—6,4 —"— botulinum0,1—1—0,05—1 Escherichia coli0,8—60,5—30,1—6 Salmonella Typhi0,4—41,5—2,30,2—1,5 —"— Paratyphi0,78—71,561,56—7 —"— Typhimurium1,56—12,51,253,0—6,25 —"— Enteritidis2,52,53 —"— Schottmuelleri0,8—3,12,343,1 Shigella flexneri0,1—61,2—70,18—3,1 —"— sonnei0,1—100,75—1,561,0—12,5 Vibrio cholerae0,1—80,15—10,2—16 Proteus vulgaris3,0—4503,0—1003,0—500 Pseudomonas aeruginosa3,0—2502,0—322,0—125 Aerobacter aerogenes0,19—1,560,19—3,120,19—3,12 Haemophilus influenzae0,3—6,30,3—3,10,3—3,1 —"— pertussis0,1—50,1—0,80,4—5 Klebsiella pneumoniae0,29—50,58—0,780,5—6,3 Pasteurella pestis5510 Brucella bronchiseptica0,29—3,120,39—0,780,39—1,5 —"— abortus suis0,04—6,250,19—0,390,4—0,8 —"— melitensis0,04—6,250,25—0,50,5—1 —"— abortus bovis0,04—6,250,250,5 Candida albicans>100>100>100 Entamoeba histolytica30—60—25+
По активности в отношении грамположительных бактерий уступают пенициллину и примерно равны левомицетину. Большинство грамположительных бактерий чувствительны к концентрации тетрациклинов 1 мкг/мл и менее, большинство грамотрицательных — к 1—25 мкг/мл. Рост Proteus spp. и синегнойной палочки задерживается при концентрациях не меньше 125—250 мкг/мл. Минимальная подавляющая концентрация тетрациклинов для патогенных лептоспир колеблется в пределах 1—5 мкг/мл, для возбудителя листериоза — в пределах 0,5—5 мкг/мл. Гибель спирохет среднеазиатского возвратного тифа наблюдается при воздействии 10—100 мкг/мл. Амёбостатическое действие проявляется при концентрации 32—250 мкг/мл. В дозе 25—250 мкг/мл тетрациклины задерживают развитие в куриных эмбрионах бактерий группы пситтакоза — лимфогранулемы и удлиняют латентный период размножения вируса гриппа типа D. Антибиотические спектры индивидуальных тетрациклинов очень близки между собой, несколько отличаясь in vitro в отношении ряда микроорганизмов. Активность их в отношении грамположительных бактерий в большинстве случаев уменьшается в ряду хлортетрациклин-тетрациклин-окситетрациклин. Многие штаммы грамотрицательных бактерий (Proteus spp., E. coli, Aerobacter и др.) несколько более чувствительны к тетрациклину, чем к хлортетрациклину. Из трёх тетрациклинов окситетрациклин является наиболее активным амёбоцидным агентом. Он превосходит хлортетрациклин по действию на некоторые риккетсии (Rickettsia akari, R. burneti) и подавляет рост Ps. aeruginosa и Mycobacteruim в концентрациях более низких, чем другие тетрациклины. Наибольшие различия в чувствительности к трём тетрациклинам обнаружены среди штаммов грамотрицательных бактерий.Цифры, характеризующие сравнительную антимикробную активность тетрациклинов in vitro, в значительной степени зависят от методов её определения. Так, при посеве испытуемого штамма штрихом на агар с известной концентрацией антибиотика (метод диффузии в агар) их активность примерно одинакова при pH агара 7,8; при pH 6,0 более активен хлортетрациклин. Меньшая антимикробная активность хлортетрациклина в ряде случаев связана в значительной степени с его более низкой стабильностью в питательных средах.Несмотря на определённые количественные различия в действии отдельных тетрациклинов на некоторые виды микробов in vitro, они не имеют существенного практического значения. Как правило, в клинике при лечении тех или иных заболеваний выявить преимущественную активность одного из тетрациклинов перед другими не удаётся.В обычно применяемых концентрациях тетрациклины действуют бактериостатически. Их бактерицидное действие на некоторые микроорганизмы проявляется лишь при концентрациях, в 30—60 раз превышающих бактериостатические.
+ Бактериостатические и бактерицидные концентрации тетрациклина:МикроорганизмКонцентрация тетрациклина в мкг/млбактериостатическаябактерицидная Aerobacter aerogenes0,850 Bacillus subtilis0,20,4 Escherichia coli1,650 Klebsiella pneumoniae0,412,5 Salmonella typhi1,650 Shigella sonnei0,850 Staphylococcus aureus0,212,5 Streptococcus pyogenes0,26+