Антителозави́симое усиле́ние инфе́кции () — явление, при котором связывание вируса с cубоптимальными нейтрализующими или ненейтрализующими антителами вызывает его проникновение в иммунные клетки инфицируемого организма и вирусную репликацию. ADE может проявляться в процессе развития первичной или вторичной вирусной инфекции, а также после вакцинации при последующей инфекции.
Описание феномена
Феномен антителозависимого усиления инфекции возникает тогда, когда специфические для вирусного белка антитела связываются с ним и, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на поверхности иммунных клеток, усиливают проникновение вируса в них. В отдельных случаях в этих клетках вирус реплицируется, а не уничтожается. Эффект ADE возникает при неполной специфичности антитела вирусу — в организме есть антитела для одного серотипа вируса, а инфицирование произошло другим серотипом.
Антителозависимое усиление инфекции характерно для возбудителей ВИЧ, лихорадки Эбола, гепатита С, лихорадки Марбург, кори, жёлтой лихорадки.
Среди вирусов человека и животных, которые могут вызывать ADE, есть вирусы гриппа А, вирусы Коксаки, респираторно-синцитиальный вирус, вирус Эбола.
Феномен антителозависимого усиления инфекции, вероятно, является препятствием для создания вакцины против ВИЧ.
История Феномен антителозависимого усиления инфекции первым описал в 1964 году Ройл Хоукис (). Он обнаружил повышение продукции различных флавивирусов в наивных к нему клетках куриного эмбриона при низком содержании специфических антител. Впоследствии он привёл доказательства, что увеличение «выхода» вируса в подобных экспериментах вызвано образованием комплекса «вирус-антитело».
В конце 1960-х и начале 1970-х годов другие исследователи обнаружили роль ADE в патогенезе тяжёлых форм геморрагической лихорадки, вызванной вирусом денге. Было установлено, что наличие антител в сыворотке крови выздоровевшего, оставшихся после легко перенесённых случаев лихорадки денге, приводит к тяжёлому течению болезни, если произошло повторное заражение, но вирусом денге другого серотипа.
Антителозависимое усиление инфекции при лихорадке денге Антителозависимое усиление инфекции, вызываемой вирусом денге, приводит к тому, что создать безопасную вакцину крайне сложно. Компания Санофи Пастер (Франция) попыталась это сделать и создала вакцину, которая содержала антигены ко всем четырём серотипам вируса лихорадки денге. Вакцина этой компании получила название «Денгваксия» (Dengvaxia). Серьёзным недостатком «Денгваксии» является то, что она действует точно так же, как естественная первичная инфекция, и резко увеличивает риск развития тяжёлой вторичной инфекции, которая связана с более тяжёлой формой лихорадки денге. Причина этого явления, по мнению авторов обзора литературы, связана с явлением антителозависимого усиления инфекции.
Так, в рамках клинического исследования была проведена вакцинация более 10 000 детей в возрасте 2—14 лет в пяти странах Азиатско-Тихоокеанского региона. Анализ данных, который провели специалисты из компании Санофи Пастер, показал, что вакцинирование детей, которым было меньше 9 лет, приводило к их частому тяжёлому заболеванию и госпитализации по причине лихорадки денге. Причём частота этой госпитализации в два раза превышала частоту госпитализации детей из контрольной группы, в которой дети не были вакцинированы. В другой статье данные объяснялись тем, что чем младше ребенок, тем менее вероятно, что он уже сталкивался с инфекцией денге, и тем более вероятно, что вакцина сделала его столкновение с инфекцией гораздо более опасным по сравнению с невакцинированным ребенком.
Департамент здравоохранения Филиппин начал программу массовой вакцинации «Денгваксией» в апреле 2016 года, которая включала приблизительно 830 тысяч детей, но приостановил программу в конце 2017 года. Остановка программы вакцинации произошла, когда Санофи Пастер обнародовала результаты вакцинации. Оказалось, что вакцина в какой-то степени защищала детей старшего возраста, но часто вредила здоровью детей младшего возраста, у которых не было иммунитета к вирусу денге. Согласно рекомендациям ВОЗ существует повышенный риск госпитализации и развития тяжёлой формы лихорадки денге у серонегативных лиц, начиная примерно через 30 месяцев после получения первой дозы вакцины. Серонегативными называются люди, не имеющие антител на определённый инфекционный агент. История получила широкую международную огласку как «Dengvaxia controversy» (также «Dengvaxia issue» или «Dengvaxia mess»).
В настоящее время вакцина «Денгваксия», согласно информации Центра по предотвращению инфекционных заболеваний США (CDC), рекомендуется к применению только людям, серопозитивным по отношению к вирусу денге, то есть людям, которые уже сталкивались с соответствующим вирусом и выработали антитела. Считается, что у этих людей вакцина предотвратит заболевание при встрече с новой инфекцией или ослабит тяжесть его течения. Однако поиски безопасной и эффективной вакцины против вируса денге продолжаются, и не исключено, что они увенчаются успехом.
Антителозависимое усиление инфекции у коронавирусов С начала 2020 года, когда в мире стала стремительно распространяться эпидемия COVID-19, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, с 11 марта 2020 года охарактеризованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как пандемия COVID-19, интерес к феномену антителозависимого усиления инфекции (ADE) многократно возрос. Это связано, в первую очередь, с заявленным началом разработки различными ведущими научными центрами вакцины против нового коронавируса, где одним из важнейших факторов, определяющих её безопасность, является отсутствие феномена ADE. В России в 2012 году было издано «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты)». В разделе «Феномен антителозависимого усиления инфекции при доклиническом изучении иммунобиологических лекарственных препаратов» приведён алгоритм исследования феномена ADE в клеточной культуре и в экспериментах с животными. Обсуждение проблемы антителозависимого усиления инфекции при разработке вакцин против SARS-CoV-2 и терапии моноклональными антителами подробно изложено в опубликованной работе в журнале Nature. Так же эта проблема поднимается в другой статье в журнале Nature Biotechnology.
Феномен антителозависимого усиления инфекции описан для вирусов с геномом, несущим (+)-цепь РНК, включая коронавирусы. У коронавирусов это явление вызывают антитела к шиповидному (S) белку. Не исключено, что антигенная изменчивость S-белка, которую могут вызывать разные варианты гликозилирования и/или смены конформаций, способствует ADE.
Антителозависимое усиление инфекции у альфа-коронавирусов Вирус инфекционного перитонита кошек (Feline infectious peritonitis (FIP) или (FIPV)) представляет собой альфа-коронавирус, которым часто заражаются как домашние, так и дикие кошки. У многих животных заболевание проходит бессимптомно или вызывает слабое кишечное расстройство. Однако у некоторых кошек развивается перитонит, который почти всегда приводит к летальному исходу. Вирус FIPV существует в двух формах, которые называют биотипами или патотипами. Один из биотипов отвечает за бессимптомное заболевание, а другой за тяжёлое. Предполагается, что два биотипа различаются генетически, однако доказать эту гипотезу пока не удалось. Поэтому в реальности окончательно не известно, чем отличаются биотипы. Вакцинация против FIPV может усугублять тяжесть заболевания и приводить к летальному исходу. Эту проблему объясняют ADE, поскольку показано, что in vitro инфицирование макрофагов вирусом FIPV может быть инициировано моноклональными антителами, нацеленными на шиповидный S-белок. Интересно, что в основном ADE вызывали антитела подкласса IgG2а, способные нейтрализовать вирус, в то время как протестированные антитела подкласса IgG1 не вызывали такого эффекта. Вирусное заражение макрофагов и моноцитов in vitro наблюдали и с антителами из сывороток кошек, инфицированных вирусом. Эффект ADE также объясняет, почему у половины кошек после экспериментального заражения FIPV развивается перитонит в случае, если их предварительно пассивно иммунизировали антивирусными антителами. В некоторых странах производится вирусная вакцина против FIPV, основанная на аттенуированном вирусе и применяемая в форме капель для носа. Однако использование этой вакцины, как с точки зрения безопасности, так и эффективности, остаётся спорным вопросом. Интересно, что вакцинация векторным конструктом, экспрессирующим N-белок вируса, приводит к лучшим результатам: при заражении вирусом вакцинированных большая часть кошек остаётся живыми.
Антителозависимое усиление инфекции у бета-коронавирусов Некоторые бета-коронавирусы способны провоцировать антителозависимое усиление инфекции. Это явление для вирусов SARS-CoV-1 и MERS-CoV, вызывающих соответственно тяжёлый острый респираторный синдром (SARS) и ближневосточный респираторный синдром (MERS), описано во множестве опубликованных работ. Явление ADE было продемонстрировано как в клеточных культурах, так и у модельных животных, но не у человека. Считается, что S-белок вируса напрямую связан с этим явлением. Антитела, выработанные на вакцинный вариант вируса с одними антигенными детерминантами S-белка, могут утратить свойство нейтрализовать вирус при инфекции вирусами с видоизменённым белком. Такие антитела могут по-прежнему связываться с вирусом, но при этом иметь меньшую аффинность и образовывать менее стабильные комплексы по сравнению с комплексами, которые они образуют с «вакцинной» формой вируса. В результате комплекс антитело-вирус может выступать в качестве «троянского коня», помогая вирусу проникнуть в моноциты, макрофаги (а также другие иммунные клетки хозяина), запуская в этих клетках инфекционный процесс. Возможно, существует причинно-следственная связь между титром IgG антител к эпитопам шиповидного S-белка и системным воспалением у детей, заразившимся вирусом вторично. Например, на моделях приматов было показано, что IgG антитела к пептиду S597-603 S-белка для вируса SARS-CoV-1 вызывают производство антител, способных провоцировать ADE.
Инфекция иммунных клеток in vitro Так, антитела к S-белку SARS-CoV-1 способствуют проникновению вируса в В-клетки, моноциты и макрофаги. В этих клетках вирус реплицируется, но не даёт продуктивной инфекции. Это может быть связано с тем, что заражаемые иммунные клетки не экспрессируют в достаточном количестве сериновых протеаз, необходимых для активации вирионов. Однако не исключено, что неактивные вирионы могут активироваться и становиться инфекционными при проникновении в клетки дыхательного эпителия, в мембранах которых присутствуют нужные для активации протеазы. В то же время, репликация вируса, даже без образования инфекционных вирионов, может приводить к массовой гибели иммунных клеток, несущих рецептор Fc𝛾RIIγ. ADE также провоцируют некоторые моноклональные антитела к S-белку SARS-CoV-1 и МERS-CoV.
Иммунопатология у модельных животных после вакцинации