Циклофилины — семейство белков — ферментов с кодовым номером 5.2.1.8 из класса иммунофилинов.Barik, S. (2017). On the role, ecology, phylogeny, and structure of dual-family immunophilins. Cell Stress and Chaperones, 22(6), 833—845. Они относятся к группе белков, обладающих доменом со сравнительно консервативной последовательностью обладающей пептидил-пролил цис-транс-изомеразной активностьюWang, P., & Heitman, J. (2005). The cyclophilins. Genome biology, 6(7), 1-6. Olejnik P, Nuc K. (2018). Cyklofiliny — białka o wielu funkcjach (Cyclophilins — proteins with many functions) Postepy Biochem.; 64(1), 46-54 Davis, T. L., Walker, J. R., Campagna-Slater, V., Finerty Jr, P. J., Paramanathan, R., Bernstein, G., … & Eisenmesser, E. Z. (2010). Structural and biochemical characterization of the human cyclophilin family of peptidyl-prolyl isomerases. PLoS Biol, 8(7), e1000439. . При этом N-концевые и C-концевые сегменты в большинстве циклофилинов имеют довольно низкое сохранение последовательности, тогда как их центральные сегменты имеют высокий уровни сохранения положения аминокислотGalat, A. (2019). Compression of Large Sets of Sequence Data Reveals Fine Diversification of Functional Profiles in Multigene Families of Proteins: A Study for Peptidyl-Prolyl cis/trans Isomerases (PPIase). Biomolecules, 9(2), 59. .
Циклофилины обнаружены во всех клетках всех изученных организмов, как у прокариот, так и у эукариот. Циклофилины участвуют в разнообразных сигнальных путях, включая митохондриальный апоптоз, сплайсинг РНК и адаптивный иммунитет
Циклофилины млекопитающих Существует семь основных типов циклофилинов в организме человека, а именно циклофилин A (CyPA), циклофилин B (CypB), циклофилин C (CypC), циклофилин D (CypD), циклофилин E (CypE), циклофилин 40 (Cyp40) и Циклофилин NK (Cypp). Они обычно не связаны друг с другом в геноме человека. Гены человека, кодирующие белки, содержащие домен Пептидил-пролил-изомеразы (Peptidylprolyl isomerase (PPI)) циклофилина, включают: PPIA, PPIB, PPIC, PPID, PPIE, PPIF, PPIG, PPIH PPIL1, PPIL2, PPIL3, PPIL4, PPIAL4, PPIL6 PPWD1
Циклофилин А: роль в болезнях человека Циклофилин А (CypA, кодируемый геном PPIA) является наиболее распространенным и доминирующим белком в семействе циклофилинов. Он играет важную роль во внутриклеточном синтезе, правильном сворачивании и транспортировке белков, а также в иммуносупрессии, иммуномодуляции и сигнализации. Поэтому Циклофилин А играет важную роль при воспалительных состояниях и заболеваниях.Nigro, P., Pompilio, G., & Capogrossi, M. C. (2013). Cyclophilin A: a key player for human disease. Cell death & disease, 4(10), e888-e888. Так, являясь белком цитосола, CypA связывается с циклоспорином А. Этот комплекс циклоспорина и циклофилина ингибирует фосфатазу кальциневрина, которая в нормальных условиях индуцирует транскрипцию интерлейкина-2, что приводит к снижению функции эффекторных Т-клеток. Помимо этого CypA, секретируемый в ответ на воспалительные стимулы, связывается с поверхностью клетки через его рецептор CD147 и индуцирует секрецию различных воспалительных цитокинов. Ингибирование образования комплекса CypA с CD147 ингибирует экспрессию воспалительных цитокинов и воспаление.Dawar, F. U., Xiong, Y., Khattak, M. N. K., Li, J., Lin, L., & Mei, J. (2017). Potential role of cyclophilin A in regulating cytokine secretion. Journal of leukocyte biology, 102(4), 989—992. , а также, как показывают опыты на животных, уменьшает жесткость артерий.Pahk, K., Noh, H., Joung, C., Jang, M., Song, H. Y., Kim, K. W., … & Kim, W. K. (2019). A novel CD147 inhibitor, SP-8356, reduces neointimal hyperplasia and arterial stiffness in a rat model of partial carotid artery ligation. Journal of translational medicine, 17(1), 274. и подавляет развитие атеросклеротических бляшек.Pahk, K., Joung, C., Song, H. Y., Kim, S., & Kim, W. K. (2020). SP-8356, a Novel Inhibitor of CD147-Cyclophilin A Interactions, Reduces Plaque Progression and Stabilizes Vulnerable Plaques in apoE-Deficient Mice. International journal of molecular sciences, 21(1), 95. Показано что CyPA является критическим медиатором сердечно-сосудистых заболеваний.Cao, M., Yuan, W., Peng, M., Mao, Z., Zhao, Q., Sun, X., & Yan, J. (2019). Role of CyPA in cardiac hypertrophy and remodeling. Bioscience Reports, 39(12), BSR20193190 Ohtsuki, T., Satoh, K., Omura, J., Kikuchi, N., Satoh, T., Kurosawa, R., … Shimokawa, H. (2017). Prognostic impacts of plasma levels of cyclophilin a in patients with coronary artery disease. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 37(4), 685—693. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.308986 Так например он способствует кальцификации аортального клапана человека. Поэтому ингибирование циклофилина А может стать потенциальным способом лечение кальцификации аортального клапана человека.Perrucci, G. L., Songia, P., Moschetta, D., Barbagallo, V. A., Valerio, V., Myasoedova, V. A., … & Pompilio, G. (2020). Cyclophilin A Inhibition as Potential Treatment of Human Aortic Valve Calcification. Pharmacological Research, 18, 104888. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104888
Высокая экспрессия CyPA коррелирует с плохим исходом пациентов с воспалительными заболеваниями.
CyPA регулирует заражение и репликацию нескольких вирусов, поражающих человека. Он тесно связан с вирусными инфекциями, такими как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HBV), а также коронавирусами, в том числе SARS-CoV-2.Liu, C., & Zhu, D. (2020). Cyclophilin A and CD147: novel therapeutic targets for the treatment of COVID-19. Medicine in Drug Discovery, 100056. Zhou, D., Mei, Q., Li, J., & He, H. (2012). Cyclophilin A and viral infections. Biochemical and biophysical research communications, 424(4), 647-650.
CyPA обычно сверхэкспрессируется при раке и регулирует злокачественную трансформацию и метастазирование.
CyPA является ключевым медиатором при болезни Альцгеймера и боковом амиотрофическом склерозе.
Секреция CyPA увеличивается при провоспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, сепсис и астма.
Экспрессия CyPA увеличивается с возрастом и его уровень в плазме крови повышается за счет секреции стареющими клетками факторов SASP (англ. senescence associated secretory phenotype), связанных с гемостазом, .Wiley, C. D., Liu, S. U., Limbad, C., Zawadzka, A. M., Beck, J., Demaria, M., … Kapahi, P. (2019). SILAC analysis reveals increased secretion of hemostasis‐related factors by senescent cells. Cell Reports, 28, 3329-3337.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.049, что приводит в частности к старческой деменции, проявления которой можно подавить препаратами препятствующими образованию комплекса CyPA с CD147.Smith, L. K., Verovskaya, E., Bieri, G., Horowitz, A. M., von Ungern‐Sternberg, S. N., Lin, K., … & Villeda, S. A. The aged hematopoietic system promotes hippocampal‐dependent cognitive decline. Aging Cell, e13192. https://doi.org/10.1111/acel.13192
Циклофилин D: интегратор митохондриальной функции Циклофилин D (CypD) является высококонсервативной пептидил-пролил цис-транс-изомеразой, которая кодируется геном Ppif генома и играет важную роль в биологии митохондрий. CypD играет центральную роль в контроле митохондриальной биоэнергетики, регулируя уровень кальция. CypD может регулировать экспрессию митохондриальных генов, влияя таким образом на пролиферацию и дифференцировку клеток. CypD является регулятором проницаемости митохондриальных пор PTP (permeability transition pore) и, следовательно влиять на митохондриальный хемиосмос дыхательной цепи переноса электроновAmanakis, G., & Murphy, E. (2020). Cyclophilin D: An integrator of mitochondrial function. Frontiers in Physiology, 11. .
Ингибиторы циклофилина Ферментативную активность каталитического участка многих циклофилинов млекопитающих способен заблокировать иммунодепрессант циклоспорин A, который широко применяется для предотвращения отторжения при аллотрансплантации. Причем циклофилин является основным медиатором иммуносупрессии циклоспорином.Colgan J, Asmal M, Yu B, Luban J. (2005). Cyclophilin A-deficient mice are resistant to immunosuppression by cyclosporine. J Immunol., 174(10), 6030-6038 Циклоспорин А и его неиммуносупрессивные производные также блокируют репликацию различных вирусов, включая HCV, HBV и HIV-1,Colpitts, C. C., Ridewood, S., Schneiderman, B., Warne, J., Tabata, K., Ng, C. F., ... & Towers, G. J. (2020). Hepatitis C virus exploits cyclophilin A to evade PKR. Elife, 9, e52237. в том числе и коронавирусов (но их только in vitro, а не in vivo в организме).De Wilde, A. H., Zevenhoven-Dobbe, J. C., Beugeling, C., Chatterji, U., De Jong, D., Gallay, P., ... & Snijder, E. J. (2018). Coronaviruses and arteriviruses display striking differences in their cyclophilin A-dependence during replication in cell culture. Virology, 517, 148-156.
См. также FKBP3
Примечания
Литература Dimou, M., Venieraki, A., & Katinakis, P. (2017). Microbial cyclophilins: specialized functions in virulence and beyond. World Journal of Microbiology and Biotechnology, 33(9), 164.
Категория:Изомеразы
Категория:Рецепторы клеток иммунной системы Категория:КФ 5.2.1