Тофацитиниб, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Xeljanz, представляет собой лекарство, используемое для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.
Общие побочные эффекты включают диарею, головную боль и высокое кровяное давление. Серьезные побочные эффекты могут включать инфекции, рак и тромбоэмболию легочной артерии. В 2019 году комитет по безопасности Европейского агентства по лекарственным средствам начал обзор тофацитиниба и рекомендовал врачам временно не назначать дозу 10 мг два раза в день людям с высоким риском тромбоэмболии лёгочной артерии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) также выпустило предупреждения о риске образования тромбов.
Он относится к классу ингибиторов янус-киназы (JAK), который был открыт и разработан Национальными институтами здравоохранения и Pfizer.
Применение в медицине
Ревматоидный артрит Цитрат тофацитиниба одобрен для медицинского применения в США с показанием «для лечения взрослых с умеренно или сильно активным ревматоидным артритом, у которых наблюдается неадекватный ответ на метотрексат или которые не переносят его».
В Европейском союзе в сочетании с метотрексатом цитрат тофацитиниба показан для лечения активного ревматоидного артрита (РА) от умеренной до тяжелой степени у взрослых, которые неадекватно ответили на один или несколько противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь, или которые не переносят его. Его можно назначать в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда лечение метотрексатом нецелесообразно.
Вывод о том, что использование тофацитиниба с метотрексатом у людей с ревматоидным артритом, ранее не принимавших метотрексат, ассоциировалось со статистически значимыми и клинически значимыми преимуществами с точки зрения достижения показателей. По критериям Американской коллегии ревматологов, ремиссии и анкеты оценки здоровья, означает, что тофацитиниб в сочетании с метотрексатом могут быть разумной альтернативой метотрексату для некоторых людей с активным ревматоидным артритом; однако потенциальные затраты и побочные эффекты тофацитиниба должны быть сопоставлены с этим, а варианты лечения должны быть индивидуализированы для каждого человека. Однако они намного дороже, и в большинстве стран использование тофацитиниба основывается на демонстрации неспособности реагировать на метотрексат и / или другие базовые противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни. Было обнаружено, что у тех, кто не принимал метотрексат, не было доказательств того, что преимущества биологической монотерапии тофацитиниба лучше, чем метотрексата, что является важным открытием. Этот результат также подтверждает практику использования метотрексата в первую очередь у людей с ревматоидным артритом, которые не привыкли к метотрексату.
Из-за ограниченного количества данных прямых сравнительных исследований биопрепаратов у людей с ревматоидным артритом (РА), лечение которых биологическим препаратом не помогло, практикующие врачи сталкиваются с дилеммой в выборе следующего биологического препарата или тофацитиниба. В этом обзоре приводится сводка сравнений биопрепаратов или тофацитиниба в качестве монотерапии с плацебо или в комбинации с метотрексатом (MTX) или модифицирующими болезнь противоревматическими препаратами (DMARD) с MTX / DMARD у людей с РА, у которых лечение биологическим препаратом провалился. Были обнаружены доказательства среднего или высокого качества, что биологическая монотерапия (по сравнению с плацебо), а также биопрепараты + метотрексат (по сравнению с метотрексатом / DMARD) в целом были эффективны, с неубедительными доказательствами относительно вреда. В частности, результаты были неубедительными для отмены из-за побочных эффектов, серьезных нежелательных явлений и рака при биологической монотерапии по сравнению с плацебо и терапией биологическим + метотрексатом по сравнению с мета-аналитиками / DMARD в стандартных метаанализах и NMA с широкими доверительными интервалами, охватывающими нулевой эффект и потенциально важное увеличение каждого вреда. Это указывает на то, что необходимы дополнительные исследования для более уверенной оценки относительного вреда.
Монотерапия тофацитинибом улучшила признаки и симптомы РА (ACR50), физическую функцию и ремиссию заболевания по сравнению с плацебо. Данных о рентгенологическом прогрессировании не было. Было отмечено тметили неубедительные результаты для отмены из-за побочных эффектов, серьезных побочных эффектов и рака при использовании биологической монотерапии по сравнению с плацебо с широкими доверительными интервалами.
Монотерапия тофацитинибом улучшила признаки и симптомы РА (ACR50), физическую функцию и рентгенологическое прогрессирование по сравнению с активным компаратором (метотрексат / другие БМАРП). Достоверных различий в ремиссии РА не выявлено. Было отмечено неубедительные результаты для отмены из-за побочных эффектов, серьезных побочных эффектов и рака при использовании биологической монотерапии по сравнению с активным компаратором с широкими доверительными интервалами.
Было предоставлено как прямое, так и сравнения метаанализом (включая данные косвенного и прямого сравнения) данных для биологической монотерапии или монотерапии тофацитинибом по сравнению с плацебо или с препаратом сравнения (метотрексатом / другими DMARD) у людей с РА, ранее безуспешно получавших метотрексат / другие DMARD. Метаанализ (NMA) во многом полагается на косвенные доказательства, поскольку прямых сравнительных испытаний немного. Обнаружение большого соответствия между прямыми оценками и оценками NMA, как показано в таблицах Резюме выводов (SOF), подтверждает обоснованность подхода с использованием NMA для выполнения этих анализов и их надежность. Ввиду относительного отсутствия прямых сравнительных испытаний биопрепаратов у людей с РА, пациенты и медицинские работники сталкиваются с дилеммой при выборе биопрепаратов или тофацитиниба для людей, лечение которых традиционным метотрексатом или другими БПВП оказалось неэффективным. Наш NMA теперь предоставляет эти сравнения и оценки для биологических препаратов или монотерапии тофацитинибом у таких людей. Наш NMA также продвигает научно-обоснованную медицину, делая несколько наблюдений, сравнивая биологические монотерапии в различных дозах (стандартные, низкие и высокие) друг с другом, а также с препаратами сравнения, а также сравнивая различные группы препаратов, а именно TNF, не-TNF и тофацитиниб против анакинры. Для лучшего понимания сравнительных преимуществ и вреда биологической монотерапии или тофацитиниба необходимы дополнительные сравнительные данные об эффективности.
Ввиду очень небольшого количества прямых сравнительных испытаний биопрепаратов на людях с РА, практикующие врачи сталкиваются с дилеммой при выборе биопрепаратов или тофацитиниба для людей, которые прошли безуспешное лечение традиционным метотрексатом или другими БМАРП. В этом обзоре представлено обобщение прямых и NMA сравнений (включая данные косвенного и прямого сравнения) данных, касающихся этих биопрепаратов или тофацитиниба, в сочетании с метотрексатом или DMARD (в категориях биологических препаратов по механизму действия в сводных таблицах результатов; и по отдельности в основном) текст и приложения). NMA, которая включает прямые и косвенные доказательства, во многом полагается на косвенные доказательства (особенно для межбиологических сравнений), поскольку прямых сравнительных испытаний биопрепаратов мало. Было обнаружено большое соответствие между прямыми оценками и оценками NMA, как показано в таблицах SOF, что подтверждает надежность этого анализа. Однако необходимы дополнительные данные, чтобы прояснить сравнительную эффективность биопрепаратов + метотрексат / DMARD по сравнению с метотрексатом / DMARD в отношении вреда, такого как рак и инфекции, а также между категориями биопрепаратов и отдельных биопрепаратов в отношении сравнительной пользы и вреда.
Язвенный колит В мае 2018 года FDA одобрило цитрат тофацитиниба «для лечения взрослых пациентов в США с умеренно или сильно активным язвенным колитом». Цитрат тофацитиниба - первый пероральный ингибитор JAK, одобренный для хронического использования при язвенном колите (ЯК) (тофацитиниб представляет собой небольшую молекулу, а не биологический препарат).
Доказательства с высокой степенью достоверности предполагают, что тофацитиниб превосходит плацебо в индукции клинической и эндоскопической ремиссии на 52 неделе у участников с умеренным и тяжелым ЯК, у которых был клинический ответ после восьми недель индукционного лечения тофацитинибом (10 мг два раза в день) или плацебо. Оптимальная доза тофацитиниба для поддерживающей терапии неизвестна. Доказательства с высокой степенью достоверности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска побочных эффектов при приеме тофацитиниба по сравнению с плацебо. Необходимы дальнейшие исследования для изучения долгосрочной эффективности и безопасности использования тофацитиниба и других пероральных ингибиторов JAK в качестве поддерживающей терапии у участников с умеренным и тяжелым ЯК в стадии ремиссии.
Побочные эффекты Изначально тофацитиниб не был одобрен европейскими регулирующими органами из-за опасений по поводу его эффективности и безопасности, хотя к 2018 году его одобрила Европейская комиссия. Исследования тофацитиниба на животных, проведенные до испытаний на людях, показали некоторый канцерогенез, мутагенез и ухудшение фертильности.
Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в течение первых трех месяцев контролируемых клинических испытаний (встречающихся у 2% и более пациентов, получавших монотерапию цитратом тофацитиниба или в комбинации с DMARD), были инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, диарея и назофарингит («простуда»).
FDA требует, чтобы на этикетке тофацитиниба было предупреждение о возможных травмах и смерти из-за таких проблем, как инфекции, лимфома и другие злокачественные новообразования, которые могут возникнуть в результате использования этого препарата. У пациентов, получающих тофацитиниб, наблюдались серьезные инфекции, приводящие к госпитализации или смерти, включая туберкулез и бактериальные, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство, связанное с вирусом Эпштейна-Барра, чаще наблюдалось у пациентов с трансплантацией почки, получавших тофацитиниб на фоне приема иммуносупрессивных препаратов. Пациентам рекомендуется избегать использования цитрата тофацитиниба во время «активной серьезной инфекции, включая локализованные инфекции». Врачи рекомендуют с осторожностью применять его пациентам, у которых может быть повышенный риск перфорации желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется лабораторный мониторинг из-за возможных изменений лимфоцитов, нейтрофилов, гемоглобина, ферментов печени и липидов. Тофацитиниб утверждает, что не имеет противопоказаний, но врачи рекомендуют снизить дозировку пациенту в сочетании с «мощными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4)», такими как кетоконазол, или одним или несколькими комбинированными препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильное ингибирование CYP2C19, такого как флуконазол. Кроме того, пользователям тофацитиниба следует избегать иммунизации живыми вакцинами.
Согласно постмаркетинговым исследованиям, тофацитиниб также может повышать риск тромбоэмболии легочной артерии. Перед назначением этого лекарства лечащим врачам следует учитывать факторы риска тромбоэмболии легочной артерии, включая возраст, ожирение, курение и иммобилизацию. Пациенты, принимающие это лекарство, независимо от показаний или факторов риска, должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов тромбоэмболии легочной артерииFDA Warns of Risk for PE, Death With Higher Dose Tofacitinib (Xeljanz) for RA - Medscape - Feb 25, 2019..
Механизм действия