Аутоиммунитет – это система иммунных реакций организма на собственные здоровые клетки и ткани. Любое заболевание, которое является результатом такого аберрантного иммунного ответа, называют «аутоиммунным заболеванием». Яркими примерами являются целиакия, постинфекционный СРК, сахарный диабет 1-го типа, геморрагический васкулит, саркоидоз, системная красная волчанка (СКВ), синдром Шегрена, синдром CHARGE, аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Аддисона, ревматоидный артрит (РА), болезнь Бехтерева, полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ) и рассеянный склероз (РС). Аутоиммунные заболевания очень часто лечат стероидами.
Симптомы аутоиммунных заболеваний могут существенно различаться, в первую очередь в зависимости от конкретного типа заболевания и части тела, которую оно поражает. Симптомы часто разнообразны и могут быть мимолетными, варьируются от легких до тяжелых и обычно включают незначительное повышение температуры тела, чувство усталости и общее недомогание. Однако некоторые аутоиммунные заболевания могут проявляться более специфическими симптомами, такими как боль в суставах, кожная сыпь (например, крапивница ) или неврологические симптомы.
Точные причины аутоиммунных заболеваний остаются неясными и, вероятно, являются многофакторными, включающими как генетические, так и экологические воздействия. В то время как некоторые заболевания, такие как волчанка, демонстрируют семейную агрегацию, что предполагает генетическую предрасположенность, другие случаи были связаны с инфекционными возбудителями или воздействием факторов окружающей среды, что подразумевает сложное взаимодействие между генами и окружающей средой в их этиологии.
История В конце XIX века считалось, что иммунная система неспособна реагировать на собственные ткани организма. Пауль Элрих, на рубеже XX века предложил понятие ужас самоотравления. Позже Эрлих скорректировал свою теорию, чтобы признать возможность аутоиммунных атак тканей, но полагал, что определённые врождённые защитные механизмы предотвратят аутоиммунный ответ от превращения в патологический.
В 1904 году эта теория была оспорена открытием вещества в сыворотке больных с пароксизмальной холодной гемоглобинурией, которая реагировала на эритроциты. В течение последующих десятилетий ряд состояний можно было отнести к аутоиммунным ответам. Однако авторитетный статус постулата Эрлиха препятствовал пониманию этих выводов. Иммунология стала биохимической, а не клинической дисциплиной.Arthur M. Silverstein: Autoimmunity: A History of the Early Struggle for Recognition, in: Ian R. Mackay, Noel R Rose: The Autoimmune Diseases К 1950-м годам начало распространяться современное понимание аутоантител и аутоиммунных заболеваний.
Совсем недавно было признано, что аутоиммунные реакции являются неотъемлемой частью иммунной системы позвоночных (иногда называемой "естественным аутоиммунитетом"). Аутоиммунитет не следует путать с аллоиммунитетом.
Умеренный аутоиммунитет В то время как высокий уровень аутоиммунитета вреден для здоровья, низкий уровень может быть на самом деле полезным. Аутоиммунитет может быть благоприятен, так как он всегда является механизмом самозащиты системы млекопитающих для выживания. Система не случайно теряет способность различать "я" и "не-я"; атака на клетки может быть следствием циклических метаболических процессов, необходимых для поддержания химического состава крови в гомеостазе.
Аутоиммунитет может также играть определённую роль в обеспечении быстрого иммунного ответа на ранних стадиях инфекции, когда наличие чужеродных антигенов ограничивает ответ (т. е, когда патогенных микроорганизмов мало). В своих исследованиях Стефанова и др. (2002) ввели антитело против MHC класса II мышам, экспрессирующим один тип молекулы MHC класса II (H-2b) чтобы временно предотвратить взаимодействие CD4+ Т-клеток с MHC. Наивные CD4+ T-клетки (те, которые ранее не сталкивались с какими-либо антигенами) выделенные от этих мышей через 36 часов после введения анти-MHC, показали пониженную чувствительность к антигену голубиного пептида цитохрома с, определяемого фосфорилированием ZAP70, пролиферацией и продукцией интерлейкина 2. Так, Стефанова и соавторы (2002) продемонстрировали, что самораспознавание MHC (если слишком сильное, то может способствовать аутоиммунному заболеванию) поддерживает восприимчивость CD4+ Т-клеток при отсутствии чужеродных антигенов.
Иммунологическая толерантность Новаторские работы Ноэля Роуза и Эрнста Витебского в Нью-Йорке, а также Ройта и Дониаха в Университетском колледже Лондона дали чёткие доказательства того, что, по крайней мере, с точки зрения антитело-продуцирующих В-клеток (В-лимфоцитов), такие заболевания, как ревматоидный артрит и тиреотоксикоз, связаны с потерей иммунологической толерантности, то есть способности индивида игнорировать "я", реагируя при этом на "не-я". Эта поломка приводит к тому, что иммунная система вырабатывает действующий и специфический иммунный ответ против аутодетерминанта. Точный генез иммунологической толерантности до сих пор не ясен, но с середины XX века было предложено несколько теорий, объясняющих её происхождение.
Три гипотезы получили широкое распространение среди иммунологов: Теория делеции клона, предложенная Бернетом, согласно которой самореактивные лимфоидные клетки разрушаются в процессе развития иммунной системы у индивида. За свою работу Фрэнк М. Бернет и Питер Б. Медавар были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1960 года "за открытие приобретённой иммунологической толерантности". Теория клональной анергии, предложенная Носсалом, в которой самореактивные Т- или В- клетки становятся инактивированными у нормального индивида и не могут усилить иммунный ответ. Теория идиотипической сети, предложенная Ерне, в которой сеть антител, способных нейтрализовать самореактивные антитела, естественным образом существует в организме.
Кроме того, интенсивно исследуются ещё две теории:
Теория клонального неведения, согласно которой аутореактивные Т-клетки, не представленные в тимусе, будут созревать и мигрировать на периферию, где они не столкнутся с соответствующим антигеном, поскольку он недоступен тканям. Следовательно, аутореактивные В-клетки, которые избегают делеции, не могут найти антиген или специфическую хелперную Т-клетку. Супрессорная популяция или теория регуляторных Т-клеток, в которой регуляторные Т-лимфоциты (обычно клетки CD4+FoxP3+, среди прочих) функционируют для предотвращения, подавления или ограничения аутоагрессивных иммунных реакций в иммунной системе.
Толерантность также может быть дифференцированна на "центральную" и "периферическую" в зависимости от того, действуют ли указанные выше механизмы контроля в центральных лимфоидных органах (тимус и костный мозг) или в периферических лимфоидных органах (лимфатический узел, селезёнка и т. д., где могут разрушаться самореактивные В-клетки). Следует подчеркнуть, что эти теории не являются взаимоисключающими, и появляется всё больше доказательств того, что все эти механизмы могут активно способствовать иммунологической толерантности позвоночных.
Удивительной особенностью задокументированной потери толерантности, наблюдаемой в спонтанном аутоиммунитете человека, является то, что она почти полностью ограничена аутоантителовыми реакциями, продуцируемыми В-лимфоцитами. Потерю толерантности Т-клетками очень трудно продемонстрировать, и там, где есть доказательства аномального Т-клеточного ответа, он обычно не относится к антигену, распознаваемому аутоантителами. Таким образом, при ревматоидном артрите имеются аутоантитела к IgG Fc, но, по-видимому, нет соответствующего Т-клеточного ответа. В системной волчанке есть аутоантитела к ДНК, которые не могут вызывать Т-клеточный ответ, и ограниченные доказательства Т-клеточных ответов включают нуклеопротеиновые антигены. При целиакии существуют аутоантитела к тканевой трансглутаминазе, но Т-клеточный ответ – к чужеродному белку глиадину. Это несоответствие приводит к мысли, что аутоиммунное заболевание человека в большинстве случаев (с вероятными исключениями, включая диабет типа I) основано на потере толерантности к В-клеткам, которая использует нормальные Т-клеточные ответы на чужеродные антигены различными аберрантными способами.
Иммунодефицит и аутоиммунитет Существует большое количество синдромов иммунодефицита, у которых есть клинические и лабораторные характеристики аутоиммунитета. Снижение способности иммунной системы избавляться от инфекции у этих пациентов может быть причиной аутоиммунитета через постоянную активацию иммунной системы.
Одним из примеров является общий вариабельный иммунодефицит (CVID), при котором наблюдаются множественные аутоиммунные заболевания, например, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунная тромбоцитопения и аутоиммунное заболевание щитовидной железы.
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, аутосомно-рецессивный первичный иммунодефицит, является другим примером. У таких людей обычно наблюдаются панцитопения, высыпания, опухшие лимфатические узлы и увеличение печени и селезёнки. Считается, что причиной этого является наличие множественных необезвреженных вирусных инфекций из-за отсутствия перфорина.
В дополнение к хроническим и/или рецидивирующим инфекциям многие аутоиммунные заболевания, включая артрит, аутоиммунную гемолитическую анемию, склеродермию и сахарный диабет 1 типа также наблюдаются при болезни Брутона (XLA). Рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции и хроническое воспаление кишечника и лёгких также наблюдаются при хроническом гранулёматозном заболевании (ХГД). ХГД является причиной снижения продукции никотинамидадениндинуклеотид фосфат (НАДФ) оксидазы нейтрофилами. Гипоморфные мутации RAG наблюдаются у пациентов с гранулёматозным заболеванием средней линии; аутоиммунное заболевание, которое обычно наблюдается у пациентов с гранулёматозом Вегенера и ЕК/T-клеточными лимфомами.
Пациенты с синдромом Вискотта-Олдрича (СВО) также имеют экзему, аутоиммунные проявления, рецидивирующие бактериальные инфекции и лимфому.
При синдроме MEDAC (APECED) также сосуществуют аутоиммунитет и инфекции: органоспецифические аутоиммунные проявления (например, гипопаратиреоз и адренокортикальная недостаточность) и хронический слизисто-кожный кандидоз. Наконец, дефицит IgA также иногда связан с развитием аутоиммунных и атопических явлений.
Генетические факторы Некоторые люди генетически восприимчивы к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта восприимчивость связана с несколькими генами плюс другие факторы риска. У генетически предрасположенных людей не всегда развиваются аутоиммунные заболевания.
Во многих аутоиммунных заболеваниях подозреваются три основных набора генов. Эти гены связаны с: Иммуноглобулинами Т-клеточные рецепторами Главным комплексом гистосовместимости (MHC).
Первые два, которые участвуют в распознавании антигенов, по своей природе изменчивы и восприимчивы к рекомбинации. Эти вариации позволяют иммунной системе реагировать на очень большое разнообразие паразитов, но могут также способствовать росту лимфоцитов, способных к самореактивности.
HLA DR2 сильно положительно коррелирует с системной красной волчанкой, нарколепсией и отрицательно коррелирует с рассеянным склерозом, и DM типа 1. HLA DR3 сильно коррелирует с синдромом Шегрена, миастенией, красной волчанкой и DM Type 1. HLA DR4 коррелирует с генезом ревматоидного артрита, сахарного диабета 1 типа и пемфигусом.
Меньше корреляций существует с молекулами MHC класса I. Наиболее заметной и последовательной является связь между HLA B27 и спондилоартропатиями, такими как Болезнь Бехтерева и реактивный артрит. Могут существовать корреляции между полиморфизмами в промоторах МНС класса II и аутоиммунным заболеванием.
Вклад генов вне комплекса MHC остаётся предметом исследований, на животных моделях заболеваний (обширные генетические исследования Линды Уикер диабета у мыши NOD) и у пациентов (анализ связи Брайана Котзина с восприимчивостью к СКВ).