Противоопухолевая аутовакцина (ПАВ) — средство биотерапии (иммунотерапии) рака, метод модификации опухоль-ассоциированных антигенов. Является терапевтической противораковой вакциной. ПАВ готовится из собственного опухолевого материала больного и продуктов микробного синтеза Bacillus subtilis B-7025. Аутовакцина содержит практически все антигены, которые экспрессируются опухолью на момент операции.
Целью использования ПАВ является увеличение продолжительности и качества жизни больного раком в результате индивидуальной индукции длительной иммунной реакции Потебня, Григорий Платонович. Разработка и повышение эффективности противоопухолевых аутовакцин, изготовленных на основе продуктов синтеза B.subtilis: Автореф. диссертации д-ра мед. наук: 14.01.07 / Григорий Платонович Потебня.— Киев: Б.В., 2003.— 39 с.— на укр. яз. ББК Р266.91 Кривенко В. В., Потебня Г. П., Лисовенко Г. С., Сядро Т. А. Нетрадиционные методы диагностики и терапии.- Киев: Наукова думка, 1990.— 344с. : Ил.— ISBN 5-12-001813-0. Ялкут С. И., Потебня Г. П. Биотерапия опухолей.— Киев: Книга-плюс. 2010.— 472 с. УДК 616—006.
История разработки Идея разработки противоопухолевого средства на основе собственных опухолевых клеток и веществ микробного синтеза принадлежит советскому ученому, микробиологу, экспериментальном онкологу Затуле Дмитрию Григорьевичу (1923-1987 гг.)Проблемы канцерогенеза и аниканцерогенеза.−К: Наук.думка, 1979.— Гл. 8: Затула Д. Г. Канцерогенез и микроорганизмы.— С. 326—396 с. Эффективность аутовакцины, в первую очередь, связана с адъювантом, который усиливает иммунный ответ организмаЗатула Д. Г. Сходство антигенов у микроорганизмов и клеток злокачественных опухолей.−К: Наук.думка, 1982.— 248 с.Затула Д. Г. Микробиологические аспекты изучения злокачественных опухолей.−К: Наук.думка, 1976.— 240 с.Затула Д. Г., Резник С. Р. Влияние метаболитов споровых сапрофитных бактерий на организм человека и животных.−К: Наук.думка, 1973.— 120 с.. Современной ПАВ предшествует более 40 лет экспериментальных, доклинических и клинических исследований.
В 1950-х годах Затула Д. Г., вместе со своими коллегами по лаборатории биотерапии рака Киевского научно-исследовательского института эпидемиологии, микробиологии и паразитологии МЗ УССР исследовал влияние картофельной и сенной палочек на рост раковых клеток. В ходе этих исследований было выяснено, что продукты микробного синтеза имеют пагубное влияние на опухолевые клетки, однако и на нормальные клетки тоже.
В 1960-х годах был открыт штамм бактерий Bacillus megaterium H (назван в честь своего первого научного учителя Н. П. Мазуренко, где "Н" образначает имя Николай), которые выделяли специфические вещества, ускоряли рост опухолей у экспериментальных животных. Тем самым была заложена основа для новой в науке проблемы: наличие общих антигенов у микроорганизмов и тканей злокачественных опухолей. Интересно, что В. megaterium Н, хоть и стимулировала опухолевый рост, но сначала не была способна синтезировать противоопухолевые вещества. После 81 пересева на средах, в состав которых входила опухолевая ткань, культура бактерий приобрела способность лизировать опухолевые клетки, не касаясь клеток нормальных тканей. В результате таких особенностей, эта культура стала модельным микроорганизмом для отбора с естественных условий обитания микроорганизмов, способных продуцировать противоопухолевые вещества и убивать эту бактерию, и синтетических противоопухолевых веществ. При дальнейших исследованиях с помощью штамма Васillus megaterium Н была выделена культура-антагонист данных бактерий — Васillus mesentericus АБ-56 . Исследования показали, что у этого микроорганизма были свойства противоопухолевого антибиотика.
В 1968 г. Д.Г. Затулу выбирают по конкурсу заведующим отделом природных противоопухолевых веществ в только созданный Институт микробиологии и вирусологии им. Д.К. Заболотного АН УССР. Здесь он продолжает свои исследования и в 1970 г. защищает докторскую диссертацию на тему: "Антигенное сходство Bacillus megaterium H с клетками злокачественных новообразований и использование этого явления в иммунологии опухолей". Несмотря на большую загруженность Д.Г. Затулы, он много внимания уделял разработке противоопухолевой вакцины с использованием Васillus mesentericus АБ-56. Ученый мечтал наладить производство активного противоопухолевого препарата на основе этого микроорганизма, изучал режимы его культивирования, питательные среды, чтобы обеспечивать максимальный выход препарата, способы его очистки и сохранения.
В 1973 г. Д.Г. Затулу избирают член-корреспондентом АН УССР, а в 1977 г. он вместе со всем своим отделом был переведён в Институт проблем онкологии АН УССР, которым руководил Р.Е. Кавецкий. Здесь противоопухолевая вакцина прошла клиническую апробацию. По распоряжению Президиума Учёного Совета МЗ СССР эта проверка прошла в Киевском рентген-радиологическом и онкологическом институте МЗ УССР и Всесоюзном онкологическом научном центре АМН УССР в Москве при лечении больных раком желудка III-IV стадии. Было доказано, что иммунизация больных со злокачественными опухолями желудка Противоопухолевой аутовакциной, изготовленной с аутологичной опухолевой ткани больного и продуктов жизнедеятельности Васillus mesentericus АБ-56, вела к статистически значимому увеличению продолжительности жизни в сравнении с больными, которым было проведено хирургическое лечение либо хирургическое лечение в комбинации с химиотерапией.
Современная аутологическая вакцина, которая содержит продукт микробного синтеза Bacillus subtilis B-7025 , была разработана учеником Затулы Д. Г. Григорием Платоновичем Потебней Потебня, Григорий Платонович. Разработка и повышение эффективности противоопухолевых аутовакцин, изготовленных на основе продуктов синтеза B.subtilis: Автореф. диссертации д-ра мед. наук: 14.01.07 / Григорий Платонович Потебня. - Киев: Б.В., 2003.- 39 с.- На укр. яз. ББК Р266.91 в Институте проблем онкологии АН УССР, где и были проведены ее экспериментальные и доклинические исследования. Клиническая апробация ПАВ проведена в отделениях ГУ «Национальный институт рака» МОЗ Украины, втором нейрохирургическом отделении КУ «Днепропетровская областная клиническая больница им. И.И. Мечникова», Николаевской городской больницы № 3 и Российском онкологическом научном центре АМН РФ (г. Москва) Патент на изобретение Украины МПК7 А61Л35 / 12 35/74. Способ получения противоопухолевой вакцины / Потебня Г. П., Лисовенко Г. С., Черемшенко Н. Л., Танасиенко О.А., Чехун В. Ф.- №2001064153 ― Заявл. 15.06.2001.― Опубл. 20.11.2003.― Бюл. №9 .
Клинические исследования Эффективность противоопухолевого действия ПАВ исследовали у больных с раком желудка, раком ободочной кишки, раком прямой кишки, раком молочной железы, раком легкого, раком почки и у больных со злокачественным опухолями головного мозга. Всего в клинических исследованиях приняли участие 2027 больных Применение противоопухолевой аутовакцины в комплексном лечении онкологических больных: методические рекомендации / сост. В.Ф. Чехун, И.Б. Щепотин, Г.П. Потебня, Г.С. Лисовенко, И.И. Бойко.― Киев, 2008.-23 с.
Рак желудка Эффективность противораковых вакцин, изготовленных из аутологичных опухолевых клеток и продуктов синтеза B. subtilis B-7025 изучено на опытной группе больных (139 человек) с резектабельными раком желудка II-IV стадии заболевания (Т 1-4 N 0-2 М 0-1 ) в возрасте от 30 до 75 лет после радикальной операции, которым вводили вакцину. В контрольной группе (70 человек) больным раком желудка проведено только радикальную операцию. За основными факторами клинического прогноза группы были однородными.
У большинства больных в начале лечения фиксировали иммунодефицит различной степени, который усиливался после операции. Через месяц после вакцинации ПАВ содержание IgG увеличивался, а содержание IgM и IgA ― снижался, что свидетельствует о прекращении действия антигенного раздражителя, а также корректирущее действие вакцины. Также в результате действия вакцины происходила активация клеточного звена иммунитета больных: росло число клеток, которые обеспечивают неспецифический иммунитет (CD16), количество Т-лимфоцитов нормализовалась, в том числе и их субпопуляции ― CD3, CD4, CD8. Нормализовалась продукция гамма-интерферона мононуклеарами (29,8 МЕ против 18,4 МЕ до операции, при норме 32,0 МЕ). Все эти данные в целом характеризует восстановление способности организма реагировать на антигенный раздражитель.
Анализ общей 3-летней выживаемости больных раком желудка показал, что применение аутовакцины повышает этот показатель в 1,7 раз (71,9 ± 3,8 и 42,9 ± 5,9 соответственно в основной и контрольной группах, р < 0,05). Зарегистрировано статистически достоверные различия между группами при Т 4 (57,7 ± 9,7 и 16,0 ± 9,5); N 1-3 (54,3 ± 6,5 и 23,1 ± 6,7); эндофитном и смешанном типах роста опухоли (72,4 ± 5,9 и 38,7 ± 8,7); субтотальной резекции желудка (74,6 ± 5,3 и 38,8 ± 8,1). В целом, наибольший эффект от применения ПАВ наблюдали при опухолях, соответствующие показателю Т 3 с поражением регионарных лимфатических узлов (Т 1-3 N 1-2 M 0 ) Патент на изобретение Украины МПК7 А61Л35 /74. Способ специфической иммунотерапии аутовакцин больных раком желудка / Потебня Г. П., Кирсенко О. В., Черемшенко Н. Л., Чехун В. Ф .- №2003021473.- Заявл. 19.02.2003. Опубл. 15.07.2005.- Бюл. № 7 .
Колоректальный рак Эффективность применения ПАВ изучали на 220 больных раком ободочной кишки и 512 ― раком прямой кишки после радикального оперативного вмешательства. Вакцинацию в послеоперационном периоде проведено 57 больным раком ободочной кишки и 132 ― раком прямой кишки, другим пациентам проводили только радикальную операцию.
Результаты применения ПАВ при комбинированном лечении пациентов с колоректальным раком показали повышение показателей 5-летней выживаемости больных. При стадии опухолевого процесса Т 3-4 N 0 М 0 у вакцинированных пациентов с аденокарциномой ободочной кишки, по сравнению с больными, которым проведено только оперативное лечения, общая выживаемость составляет, соответственно, 88,37 % и 74,44 %, а безрецидивная 79,67 % и 63,91 % (p < 0,05). При метастазах в региональные лимфатические узлы (Т 3-4 N 0 М 0 ) общая выживаемость увеличивалась на 28,6 %. У больных раком прямой кишки показатели общей выживаемости увеличивались на 15,0 % (p < 0,05), безрецидивной ― на 15,3 % (p <0,05).
Как и в случае исследования противоопухолевого действия ПАВ на рак желудка, аутовакцинотерапия больных колоректальным раком способствовала нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета, в частности популяции Т-активированных (CD3 + DR +), В-активированных лимфоцитов (CD3-DR +) Т-хелперов (CD4), В-лимфоцитов (CD19), содержания α-интерферона Патент на изобретение Украины МПК7 А61К39 / 07. Способ комплексного лечения больных колоректальным раком с применением аутовакцинотерапии / Потебня Г. П., Кикоть В. А., Колесник А. А., Лисовенко Г. С., Кикоть В. В., Черемшенко Н. Л., Чехун В. Ф.-№2002075489.- Заявл.04.07.2002.- Опубл. 16.05.2005.- Бюл. № 5 .
Рак молочной железы Исследование противоопухолевого действия ПАВ проведения на 509 больных раком молочной железы на ПА, II Б и III Б стадии заболевания. Больные после радикальной операции были разделены на две группы: в первой получали ПАВ (n = 245), во второй ― адъювантной химиотерапии (n = 261) по стандартной схеме.
В группе пациенток, проходивших аутовакцинотерапию выявлено уменьшение случаев миелосупрессии, усиление функциональной активности лимфоцитов и общее улучшение иммунологических показателей: стимуляция формирования Т-клеточного иммунитета, нормализация соотношения Т-хелперов и Т супрессоров, повышение уровня α-интерферона, снижение блокирующих факторов в сыворотке крови.