Ингиби́торы моноаминоксида́зы (ИМАО, MAOI) — биологически активные вещества, способные ингибировать фермент моноаминоксидазу, содержащийся в нервных окончаниях, препятствуя разрушению этим ферментом различных моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина, триптаминов, октопамина) и тем самым способствуя повышению их концентрации в синаптической щели.
К ингибиторам моноаминоксидазы относят некоторые антидепрессанты, а также ряд природных веществ.
Классификация ИМАО По своим фармакологическим свойствам ингибиторы моноаминоксидазы делятся на обратимые и необратимые, селективные и неселективные.
Селективные ИМАО ингибируют главным образом какой-либо один из типов МАО, неселективные — оба типа (МАО-А и МАО-Б).
Необратимые ИМАО взаимодействуют с моноаминоксидазой, образуя с ней химические связи. Фермент после этого оказывается неспособным выполнять свои функции и метаболизируется, а вместо него организмом синтезируется новый, на что обычно уходит около двух недель.
Обратимые ИМАО, связываясь с активным центром фермента, образуют с ним относительно стабильный комплекс. Этот комплекс постепенно диссоциирует, высвобождая ИМАО, который далее поступает в кровь и выводится из организма, оставляя фермент неповреждённым.
Неселективные необратимые ИМАО † — препарат снят с производства
Изокарбоксазид † Транилципромин † Фенелзин † Бенмоксин † Мебаназин † Ипроклозид † Ипрониазид † Ниаламид † Октамоксин † Паргилин † Пивалилбензгидразин † Сафразин † Фенипразин † Феноксипропазин †
Строго говоря, относить транилципромин к этой группе не совсем корректно, так как он является обратимым ингибитором, однако на диссоциацию его комплекса с ферментом и полное его выведение из организма может понадобиться до 30 дней. Кроме того, он проявляет некоторую селективность по отношению к МАО-Б.
В настоящее время неселективные ингибиторы МАО используются редко. Это связано с их высокой токсичностью. В отличие от большинства других неселективных ИМАО, совсем не используется ипрониазид, в настоящее время повсеместно снятый с производства из-за высокой гепатотоксичности; во многих странах по той же причине также снят с производства изокарбоксазид.
Клинически значимой активностью обладает также изониазид — противотуберкулёзный препарат, исторически первый ИМАО: именно эйфоризирующий эффект изониазида, наблюдавшийся у туберкулёзных больных, привёл к открытию ингибиторов моноаминоксидазы. По причине своей значительной гепатотоксичности и способности вызывать пиридоксиндефицитные полинейропатии изониазид перестал применяться в качестве ИМАО, за исключением его применения офф-лейбл в высоких дозах в комбинации с высокими дозами витамина В6 в странах, где недоступны другие гидразиновые ИМАО.
Обратимые селективные ингибиторы МАО-А (RIMA) † — препарат снят с производства‡ — применяется (применялся) только в рамках исследований Бифемелан (также необратимо ингибирует МАО-Б) † Метиленовый синий † Моклобемид † Пирлиндол (пиразидол) Бета-карболины и их производные (гармалин, гармин, гарман, ) Минаприн † Толоксатон † Метралиндол (инказан) † Тетриндол † Эпробемид (бефол) † Амифламин ‡ (селективный в низких дозах, в более высоких дозах теряет свою селективность) Бефлоксатон ‡ Брофаромин ‡ Серклоремин ‡ Цимоксатон ‡ Эсупрон ‡ CX157 (TriRima) ‡
Селективные ингибиторы МАО-Б Необратимые Разагилин † Селегилин †
Обратимые Сафинамид † †
Деление на ИМАО-А и ИМАО-Б отчасти условно, поскольку в высоких дозах ИМАО-Б утрачивают селективность и начинают блокировать также МАО-А, а ИМАО-А в высоких дозах (превышающих максимальные рекомендованные в инструкции дозы) значимо блокируют также МАО-Б. Деление на необратимые и обратимые МАО тоже в какой-то мере условно: полностью необратимыми ИМАО являются лишь гидразиновые производные — ниаламид, фенелзин, изокарбоксазид, ипрониазид. Транилципромин и селегилин являются отчасти обратимыми: после прекращения их приёма моноаминоксидаза восстанавливается не через 2 недели, как после прекращения приёма гидразиновых ИМАО, а спустя 5—7 суток.
Разагилин (ранее также селегилин) официально зарегистрирован в России лишь для лечения болезни Паркинсона. Антидепрессивный эффект селегилина при монотерапии наблюдается только в высоких дозах, когда он утрачивает селективное действие. Однако в качестве потенцирующих средств селегилин и разагилин могут применяться в селективных МАО-Б дозировках, в которых они действуют как дофаминергические средства.
Селегилин в организме в незначительной мере метаболизируется в амфетамин, с чем отчасти связана его сильная стимулирующая активность.
Терапевтическое действие
ИМАО, блокируя разрушение моноаминов моноаминоксидазой, повышают содержание одного или нескольких медиаторных моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина, фенилэтиламина и др.) в синаптической щели и усиливают моноаминергическую (опосредуемую моноаминами) передачу нервных импульсов (нейротрансмиссию). По этой причине в медицинских целях данные вещества используются в основном в качестве антидепрессантов. ИМАО-Б используются также при лечении паркинсонизма и нарколепсии.
История В 1951 году в Нью-Йорке были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулёзных препаратов — изониазида и ипрониазида. Сначала этим испытаниям были подвергнуты больные туберкулёзом с плохим прогнозом, однако и у них препараты доказали высокую эффективность. Кроме того, исследователи отметили, что больные при лечении этими препаратами испытывали лёгкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице. Препараты показались интересными мировому медицинскому сообществу, их стали активно обсуждать и исследовать, в том числе исследовали их действие у пациентов с депрессией.
Было обнаружено, что ипрониазид является ингибитором моноаминоксидазы, и это открытие повлекло за собой создание широкого спектра ингибиторов МАО для использования их в качестве антидепрессантов, а также возникновение аминной теории аффективных расстройств. Первое поколение антидепрессантов — ингибиторов МАО, к которому относились производные гидразинов, являлось необратимыми и неселективными ингибиторами МАО. По причине своей гепатотоксичности и способности вызывать при взаимодействии с рядом пищевых продуктов и напитков тираминовый синдром препараты этого поколения применялись лишь ограниченно. Вследствие своей гепатотоксичности (проявляющейся особенно часто при взаимодействии с барбитуратами) ипрониазид и некоторые другие производные гидразинов перестали использоваться как антидепрессанты, а фенелзин и транилципромин продолжают применяться до сих пор.
Вторым поколением антидепрессантов группы ИМАО явились селективные необратимые ингибиторы МАО, способные, как и неселективные, вызывать тираминовый синдром. Третьим поколением явились селективные обратимые ингибиторы МАО, в целом реже вызывающие тираминовый синдром, чем ИМАО предыдущих поколений.
Побочные эффекты
Неселективные ингибиторы Основным нежелательным эффектом является ортостатическая гипотензия, которая наблюдается почти у всех пациентов, принимающих эти препараты, тогда как гипертензивная реакция в результате взаимодействия ингибиторов МАО с продуктами или лекарственными средствами, способными спровоцировать гипертензивный криз, встречается редко.
Неселективные ингибиторы МАО обладают большим числом побочных действий. К ним относят головокружение, головную боль, задержку мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечёткое зрение, кожные сыпи, анорексию, парестезии, отёки ног, судорожные эпилептиформные припадки, гепатит. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина — бред, галлюцинации и другие психические нарушения. Возможно развитие корсаковского синдрома. Приём неселективных ингибиторов МАО часто приводит к сексуальным побочным эффектам, таким как снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка оргазма или его отсутствие, задержанная эякуляция или её отсутствие.
Как и другие антидепрессанты, ИМАО могут спровоцировать маниакальный эпизод у пациентов, имеющих соответствующую предрасположенность. ИМАО чаще вызывают маниакальные эпизоды, чем некоторые другие антидепрессанты, и по этой причине они не являются препаратами выбора при лечении депрессивных эпизодов с наличием предшествующих маниакальных.
Ипрониазид обладает выраженным гепатотоксическим действием, что предопределяет его непригодность для широкого использования в психиатрии. Фенелзин менее токсичен для печени по сравнению с ипрониазидом, но его частыми побочными эффектами являются гипотензия и нарушения сна, а изокарбоксазид может использоваться в случаях, когда пациенты хорошо поддаются лечением фенелзином, но страдают от этих побочных действий.
Транилципромин отличается от других ИМАО сочетанием способности ингибировать МАО и амфетаминоподобного стимулирующего действия. Некоторые пациенты становятся зависимыми от стимулирующего эффекта транилципромина. По сравнению с фенелзином он чаще может провоцировать гипертонические кризы, но меньше поражает печень. По данным причинам транилципромин следует назначать с большой осторожностью.
Селективные ингибиторы Применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты. К возможным побочным действиям относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции.
Взаимодействия Сочетание ингибиторов моноаминоксидазы с веществами, влияющими на обмен моноаминов, может привести к непредсказуемому усилению их действия и быть опасным для жизни.
Продукты питания, несовместимые с ИМАО Значительную опасность при использовании ИМАО, особенно неселективных необратимых ИМАО, представляет употребление продуктов питания, содержащих различные моноамины и их метаболические предшественники. В первую очередь это тирамин и его метаболический предшественник аминокислота тирозин, а также триптофан. Тирамин, подобно амфетаминовым психостимуляторам, вызывает высвобождение катехоламинов из нервных окончаний. Его совместный с ИМАО приём чреват гипертоническим кризом (см. тираминовый синдром).
Триптофан используется организмом для выработки серотонина, и употребление продуктов, содержащих большое его количество, может повлечь за собой серотониновый синдром.
Продукты питания, которых следует избегать:
Все сыры, кроме свежего домашнего сыра (творога), особенно острые и выдержанные; молоко, сливки, сметана, кефир Мороженое с сиропом Красное вино, пиво, содержащее дрожжи (неочищенное), вина рислинг и херес, эль, ликёры, виски Копчёности, салями, куриная и говяжья печень, куриный паштет, мясные бульоны, маринады, любые продукты из несвежего мяса, жареная домашняя птица и жареная дичь Икра, копчёная рыба, сельдь (сушёная либо солёная), вяленая рыба, паштет из креветок, маринованная рыба (свежая рыба относительно безопасна) Яйца Экстракты дрожжей и пивные дрожжи (обычные пекарские дрожжи безопасны) Белковые добавки Бобовые (бобы, чечевица, фасоль, соя), соевый сок Квашеная капуста Перезрелые фрукты, консервированный инжир, бананы, ананасы, авокадо, изюм Пряности Все виды печенья
Продукты, к которым следует относиться с осторожностью:
Белое вино, портвейн Крепкие алкогольные напитки (опасность угнетения дыхательного центра) Некоторые фрукты, такие как инжир, чернослив, малина, ананас, кокосовый орех Кисломолочные продукты (простокваша, йогурт и др.) Шоколад Соевый соус Арахис Кофеин, теобромин, теофиллин (кофе, чай, мате, кока-кола) Шпинат