Разработка лекарственных препаратов против COVID-19 — исследовательский процесс по разработке профилактических терапевтических рецептурных препаратов, которые могли бы облегчить тяжесть коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). С начала 2020 по 2021 год несколько сотен фармацевтических компаний, биотехнологических фирм, университетских исследовательских групп и медицинских организаций разрабатывали терапевтические кандидаты для лечения заболевания COVID-19 на различных стадиях доклинических или клинических исследований (всего 506 кандидатов в апреле 2021 года), при этом 419 потенциальных препаратов COVID-19 по состоянию на апрель 2021 года проходили клинические испытания.
Уже в марте 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Европейское агентство лекарственных средств (EMA), Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), правительство Китая и производители лекарств координировали свои действия с академическими и промышленными исследователями для ускорения разработки вакцин, противовирусных препаратов и постинфекционной терапии. Международная платформа ВОЗ по регистрации клинических испытаний зарегистрировала 536 клинических исследований по разработке постинфекционных методов лечения инфекции COVID-19, а многочисленные противовирусные препараты для лечения других инфекций находятся в стадии клинических исследований для повторного применения.
В марте 2020 года ВОЗ инициировала «Испытание SOLIDARITY» в 10 странах, включив в него тысячи людей, инфицированных COVID-19, для оценки эффекта лечения четырьмя существующими противовирусными соединениями с наибольшей вероятностью эффективности. В апреле 2020 года был создан динамичный систематический обзор для отслеживания хода зарегистрированных клинических испытаний вакцины COVID-19 и кандидатов в терапевтические препараты.
Разработка лекарственных препаратов — это многоэтапный процесс, обычно требующий более пяти лет для обеспечения безопасности и эффективности нового соединения. Несколько национальных регулирующих органов, таких как EMA и FDA, утвердили процедуры для ускорения клинических испытаний. К июню 2021 года десятки потенциальных постинфекционных препаратов находились на заключительном этапе тестирования на людях — фазе III—IV клинических испытаний.
История вопроса
Схема цикла разработки лекарств Разработка лекарств — это процесс вывода на рынок новой вакцины против инфекционных заболеваний или терапевтического препарата после выявления ведущего соединения в процессе открытия лекарств. Он включает в себя лабораторные исследования на микроорганизмах и животных, подачу заявки на получение регуляторного статуса, например, через FDA, для нового исследуемого препарата, чтобы начать клинические испытания на людях, и может включать этап получения регуляторного одобрения в виде заявки на новое лекарство для вывода препарата на рынок. Весь процесс — от разработки концепции через доклинические испытания в лаборатории до проведения клинических испытаний, включая испытания I—III фазы, — до утверждения вакцины или лекарственного препарата — обычно занимает более десяти лет.
Кандидаты Сеть доказательств клинических исследований COVID-19 по 15 терапевтическим кандидатам. Круги представляют вмешательства или группы вмешательств (категории). Линии между двумя кругами указывают на сравнения в клинических испытаниях.
По данным одного источника (по состоянию на август 2020 года), различные категории доклинических или клинических исследований ранней стадии для разработки терапевтических кандидатов COVID-19 включали:
антитела (81 кандидат) противовирусные препараты (31 кандидат) соединения на основе клеток (34 кандидата) соединения на основе РНК (6 кандидатов) сканирующие соединения для повторного применения (18 кандидатов)
Различные другие категории терапии, такие как противовоспалительные, противомалярийные, интерфероновые, белковые, антибиотики и рецептор-модулирующие соединения.
Пивотальные испытания III фазы оценивают, обладает ли препарат-кандидат эффективностью именно против какого-либо заболевания, и — в случае людей, госпитализированных с тяжелыми инфекциями COVID-19 — проверяют уровень эффективной дозы перепрофилированного или нового препарата-кандидата для улучшения течения заболевания (в первую очередь пневмонии), вызванного инфекцией COVID-19. В случае уже утвержденного препарата (например, гидроксихлорохина для лечения малярии) испытания III—IV фазы определяют на сотнях и тысячах инфицированных COVID-19 людей возможность расширенного применения уже утвержденного препарата для лечения инфекции COVID-19. По состоянию на август 2020 года более 500 лекарственных препаратов-кандидатов находились в доклинической стадии или на стадии фазы I—IV разработки, а в течение 2020 года было объявлено о новых испытаниях фазы II—III для сотен терапевтических кандидатов.
В приведенную ниже таблицу не включены многочисленные препараты-кандидаты, изучаемые в качестве «поддерживающих» средств для облегчения дискомфорта во время болезни, например, НПВС или бронхолитики. Другие препараты, находящиеся на ранней стадии испытаний фазы II, или многочисленные кандидаты на лечение, находящиеся на стадии испытаний фазы I, также не включены в таблицу. Кандидаты на лечение в испытаниях фазы I—II имеют низкий процент успеха (менее 12 %), чтобы пройти все фазы испытаний и в конечном итоге получить одобрение. После достижения фазы III испытаний, кандидаты в терапевты для лечения заболеваний, связанных с инфекцией COVID-19 — инфекционных и респираторных заболеваний — имеют коэффициент успеха около 72 %.
Кандидаты на повторное использование лекарств
Репозиционирование лекарственных препаратов (также называемое репурпозиционированием лекарственных препаратов) — исследование существующих лекарственных препаратов для новых терапевтических целей — является одним из направлений научных исследований, проводимых для разработки безопасных и эффективных методов лечения COVID-19. Несколько существующих противовирусных препаратов, ранее разработанных или используемых для лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), ближневосточного респираторного синдрома (MERS), ВИЧ/СПИДа и малярии, исследуются в качестве лечения COVID-19, а некоторые из них проходят клинические испытания.
Во время пандемии COVID-19 перепрофилирование лекарств — это процесс клинических исследований, заключающийся в быстрой проверке и определении безопасности и эффективности существующих лекарств, уже одобренных для лечения других заболеваний, с целью их использования для людей с инфекцией COVID-19. В обычном процессе разработки лекарств подтверждение повторного применения для лечения нового заболевания потребовало бы многих лет клинических исследований — включая решающую фазу III клинических испытаний — препарата-кандидата, чтобы убедиться в его безопасности и эффективности именно для лечения инфекции COVID-19. В условиях нарастающей пандемии COVID-19 в марте 2020 года процесс повторного назначения препарата был ускорен для лечения людей, госпитализированных с COVID-19.
Клинические испытания с использованием перепрофилированных, в целом безопасных, существующих препаратов для лечения госпитализированных людей с COVID-19 могут занять меньше времени и иметь более низкие общие затраты для получения конечных точек, подтверждающих безопасность (отсутствие серьёзных побочных эффектов) и постинфекционную эффективность, а также могут быстро получить доступ к существующим цепочкам поставок лекарств для производства и распространения по всему миру. В рамках международных усилий по использованию этих преимуществ ВОЗ начала в середине марта 2020 года ускоренные международные испытания фазы II—III четырёх перспективных вариантов лечения — испытание SOLIDARITY — с многочисленными другими препаратами, имеющими потенциал для повторного применения в различных стратегиях лечения заболеваний, таких как противовоспалительные, кортикостероидные, антитела, иммунная терапия и терапия факторами роста, среди прочих, которые будут переведены в фазу II или III испытаний в течение 2020 года.
В марте Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) выпустили рекомендацию для врачей относительно применения ремдезивира для людей, госпитализированных с пневмонией, вызванной COVID-19: «Хотя клинические испытания имеют решающее значение для установления безопасности и эффективности этого препарата, врачи, не имеющие доступа к клиническим испытаниям, могут запросить ремдезивир для сострадательного использования через производителя для пациентов с клинической пневмонией».
Новые препараты антител
Реконвалесцентная плазма Реконвалесцентная плазма (плазма крови выздоровевших пациентов) содержит антитела и может использоваться в целях пассивной иммунизации других людей путём переливания, имеется успешный опыт использования подобной практики в лечении некоторых вирусных заболеваний. Кокрейновский мета-анализ по реконвалесцентной плазме утверждает на основании восьми РКИ, оценивающих эффективность и безопасность терапии плазмой выздоравливающих, что с высокой степенью достоверности реконвалесцентная плазма не влияет или практически не влияет ни на смертность в течение 28 дней, ни на клиническое улучшение больных COVID-19 средней или тяжёлой степени тяжести.
Центры по контролю и профилактике заболеваний США рекомендуют не использовать реконвалесцентную плазму с низкими титрами антител, плазму с высокими титрами рекомендуется не использовать у госпитализированных больных без нарушений в работе иммунной системы (за исключением применения в рамках клинических испытаний среди пациентов, которым не требуется механическая вентиляция лёгких). Для каких-либо рекомендаций за или против применения среди негоспитализированных пациентов или среди больных с нарушениями работы иммунной системы пока недостаточно данных.
Казиривимаб/имдевимаб
Казиривимаб/имдевимаб, продающийся под торговым названием REGEN-COV, — это экспериментальный препарат, разработанный американской биотехнологической компанией Regeneron Pharmaceuticals. Это искусственный «коктейль антител», предназначенный для выработки устойчивости к коронавирусу SARS-CoV-2, ответственному за пандемию COVID-19. Он состоит из двух моноклональных антител, казиривимаба (REGN10933) и имдевимаба (REGN10987), которые должны быть смешаны вместе. Комбинация двух антител призвана предотвратить мутационный побег. Препарат также доступен в виде коформулы.
Бамланивимаб и этезевимаб
Бамланивимаб (МНН, кодовое название LY-CoV555) — это моноклональное антитело, разработанное компаниями AbCellera Biologics и Eli Lilly в качестве препарата для лечения COVID-19. В ноябре 2020 года препарат получил разрешение на экстренное использование (EUA) от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), и по состоянию на декабрь 2020 года правительством США было закуплено 950 000 доз. В апреле 2021 года EUA было отозвано.
Препарат представляет собой моноклональное антитело IgG1 (mAb), направленное против белка spike вируса SARS-CoV-2. Его цель — блокировать прикрепление и проникновение вируса в клетки человека, тем самым нейтрализуя вирус, и способствовать профилактике и лечению COVID-19.
Бамланивимаб появился в результате сотрудничества между Lilly и AbCellera с целью создания терапии антителами для профилактики и лечения COVID-19.
Бамланивимаб также используется в составе комбинации бамланивимаб/этезевимаб, на которую FDA выдало разрешение EUA.
В июне 2021 года Управление помощника секретаря США по вопросам готовности и реагирования (ASPR) приостановило распространение бамланивимаба и этезевимаба вместе, а также этезевимаба отдельно (в паре с существующими поставками бамланивимаба) из-за увеличения количества циркулирующих вариантов.
Сотровимаб