Синдро́м Жильбе́ра (простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) — пигментный гепатоз, характеризующийся умеренным интермиттирующим повышением содержания свободного (непрямого) билирубина в крови вследствие нарушения внутриклеточного транспорта билирубина в гепатоцитах к месту его соединения с глюкуроновой кислотой, уменьшением степени гипербилирубинемии под действием фенобарбитала и аутосомно-рецессивнымAnia C.Muntau «Intensivkurs Paediatrie» ISBN 978-3-437-43391-7 типом наследования. Эта доброкачественная, хронически протекающая болезнь была впервые диагностирована в 1901 году французским гастроэнтерологом . Нарушаются синтез белков: лигандин и протеин z

Эпидемиология Самая частая форма наследственного пигментного гепатоза, которая выявляется у 1—5 % населения. Синдром распространён среди европейцев (2—5 %), азиатов (3 %) и африканцев (36 %). У мужчин встречается в 8—10 раз чаще, чем у женщин. По данным 2010-х годов в мире насчитывается около 20 % носителей синдрома, которые об этом не подозревают.

Патогенез В патогенезе синдрома лежит нарушение захвата билирубина микросомами васкулярного полюса гепатоцита, нарушение его транспорта глутатион-S-трансферазой, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов, а также неполноценность фермента микросом уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами. Особенностью является увеличение содержания неконъюгированного билирубина, который не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, поэтому может взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран, в особенности головного мозга, чем объясняется его нейротоксичность. Существует не менее двух форм синдрома Жильбера. Одна из них характеризуется снижением клиренса билирубина в отсутствие гемолиза, вторая на фоне гемолиза (часто скрытого).

Морфология Морфологические изменения в печени характеризуются жировой дистрофией гепатоцитов и накоплением желтовато-коричневого пигмента липофусцина в печёночных клетках, чаще в центре долек по ходу жёлчных капилляров.

Лечение Индукторы ферментов монооксидазной системы гепатоцитов: фенобарбитал и зиксорин (флумецинол) в дозах от 0,05 до 0,2 г в сутки в течение 2 — 4 нед. Под их влиянием снижается уровень билирубина в крови и исчезают диспептические явления. В процессе лечения фенобарбиталом иногда возникают вялость, сонливость, атаксия. В этих случаях назначаются минимальные количества препарата (0,05 г) перед сном, что позволяет принимать его длительное время. При приёме зиксорина отмечались хорошая переносимость препарата, отсутствие каких-либо побочных действий, однако с 1998 г. его распространение в России запрещено, а компания производитель (Гедеон Рихтер) его больше не производит. Можно применять кордиамин по 30-40 капель 2-3 раза в день в течение недели. В связи с тем что у значительной части больных наблюдается развитие холецистита и жёлчнокаменной болезни, рекомендуются приём настоев из желчегонных трав, периодическое проведение тюбажей из сорбита (ксилита), карловарской соли и соли «Барбара». Если билирубин достигает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, то возможен приём фенобарбитала коротким курсом (30-200 мг/сут. в течение 2-4 недель). Выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике); Связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови; Разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребёнка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом. Глаза необходимо защитить. Стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, физические и психические нагрузки, употребление алкоголя и гепатотоксичных лекарств) Противопоказана инсоляция. Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов, содержащих консерванты. Витаминотерапия — особенно витамины группы В (за исключением витамина B3, поскольку он повышает уровень билирубина). Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей. В критических случаях — обменное переливание крови. Возможен курсовой приём гепатопротекторов: Бонджигар, карсил, легалон, хофитол, ЛИВ-52. Желчегонные средства в период обострений Для снижения уровня свободного билирубина целесообразно применять препараты урсодезоксихолиевой кислоты

Диагностика Клинически может проявляться в любом возрасте, но чаще в юношеском и молодом. Часто больной не подозревает о том, что страдает желтухой, пока она не обнаружится при клиническом осмотре или при проведении лабораторных исследований.

Физикальные методы обследования опрос — указание в анамнезе на периодические эпизоды умеренной желтухи, возникающей чаще после физического перенапряжения или инфекционного заболевания, в том числе гриппа, после продолжительного голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, однако у больных с гемолизом уровень билирубина при голодании не повышается; осмотр — субиктеричность (лёгкая желтизна) слизистых и кожных покровов.

Лабораторные исследования Обязательные: общий анализ крови; общий анализ мочи; уровень билирубина в крови — повышение уровня общего билирубина за счёт непрямой фракции; проба с голоданием — повышение уровня билирубина на фоне голодания — В течение 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъёме его на 50 — 100 % проба считается положительной. проба с фенобарбиталом — снижение уровня билирубина на фоне приёма фенобарбитала за счёт индуцирования конъюгирующих ферментов печени; проба с никотиновой кислотой — в/в введение вызывает повышение уровня билирубина за счёт уменьшения осмотической резистентности эритроцитов; анализ кала на стеркобилин — отрицательный; молекулярная диагностика: анализ ДНК гена УДФГТ (UGT1A1). Если в промоторной зоне этого гена в обеих аллелях обнаруживается (гомозиготная) мутация, при которой количество ТА повторов превышает нормальную величину, равную 6, то это свидетельствует о синдроме Жильбера); ферменты крови: АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ — как правило, в пределах нормальных значений или незначительно повышены. При наличии показаний: белки сыворотки крови и их фракции — может наблюдаться увеличение общего белка и диспротеинемия; протромбиновое время — в пределах нормы; маркеры вирусов гепатита B, С, D — отсутствие маркеров; бромсульфалеиновая проба — снижение выделения билирубина на 20 %.

Инструментальные и другие методы диагностики Обязательные: УЗИ органов брюшной полости — определение размеров и состояние паренхимы печени; размеров, формы, толщины стенок, наличие конкрементов в желчном пузыре и жёлчных протоках. При наличии показаний: чрескожная пункционная биопсия печени с морфологической оценкой биоптата — для исключения хронического гепатита, гепатопортального склероза, цирроза печени.

Консультации специалистов Обязательные: терапевт. При наличии показаний: клинический генетик — с целью верификации диагноза.

Дифференциальная диагностика Проводится с другими гипербилирубинемиями (синдром Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора), вирусным гепатитом, механической и гемолитической желтухой. Отличительным признаком синдрома Жильбера является семейная, неконъюгированная, негемолитическая гипербилирубинемия. Дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим исключить вирусный гепатит, служит отсутствие в сыворотке крови маркеров репликативной и интегративной стадии развития вирусов гепатитов B, С и дельта. В некоторых случаях для разграничения синдрома Жильбера и хронического гепатита с мало выраженной клинической активностью необходима пункционная биопсия печени. В пользу механической желтухи свидетельствуют конъюгированная гипербилирубинемия, наличие опухоли, калькулеза, стриктур желчевыделительной системы и ПЖ, которые подтверждаются путём проведения УЗИ, ЭГДС, КТ и т. д.

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с синдромами Дабина-Джонсона и Ротора: Боли в правом подреберье — редко, если есть — ноющие. Зуд кожи — отсутствует. Увеличение печени — типично, обычно незначительно. Увеличение селезёнки — нет. Повышение билирубина в сыворотке крови — преимущественно непрямой (несвязанный). Билирубинурия — отсутствует. Повышение копропорфиринов в моче — нет Активность глюкуронилтрансферазы — снижение. Бромсульфалеиновая проба — чаще норма, иногда незначительное снижение клиренса. Холецистография — нормальная. Биопсия печени — нормальная или отложение липофусцина, жировая дистрофия.

Профилактика Соблюдение режима труда, питания, отдыха. Следует избегать значительных физических нагрузок, ограничения жидкости, голодания и гиперинсоляций. В рационе больным, особенно в период обострений, рекомендуется ограничение жирных сортов мяса, жареных и острых блюд, пряностей, консервированных продуктов.

Прогноз Прогноз благоприятный, зависит от того как протекает болезнь. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако не сопровождается повышением смертности. Прогрессирующие изменения в печени обычно не развиваются. При страховании жизни таких людей относят к группе обычного риска. При лечении фенобарбиталом или кордиамином уровень билирубина снижается до нормы. Необходимо предупредить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи. Отмечена высокая чувствительность больных к различным гепатотоксическим воздействиям (алкоголь, многие лекарства и др.). Возможно развитие воспаления в желчевыводящих путях, жёлчнокаменной болезни, психосоматических расстройств. Родители детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован синдром.

Примечания

Ссылки Лечение заболеваний, связанных с геномом развития поджелудочной железы Федеральный институт промышленной собственности, отделение ВПТБ Синдром Жильбера // Еселев М. М., Сцепуро П. Г. Изд-во Сарат. ун-та, ISBN 5-292-00867-2 Диссертация на тему «Синдром Жильбера: клиника, диагностика, функциональное состояние печени (клинико-генетическое исследование)» // Кандидат медицинских наук Шулятьев, Илья Сергеевич Диагностика синдрома Жильбера Лаборатория диагностики аутоиммунных заболеваний

Категория:Наследственные болезни