78c (ингибитор фермента CD38) является производным 4-аминохинолина, малой молекулой, которая действует как сильнодействующий и селективный ингибитор фермента CD38, осуществляющего регуляцию внутриклеточного пула НАДHaffner, C. D., Becherer, J. D., Boros, E. E., Cadilla, R., Carpenter, T., Cowan, D., ... & Ulrich, J. C. (2015). Discovery, synthesis, and biological evaluation of thiazoloquin (az) olin (on) es as potent CD38 inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 58(8), 3548-3571. Becherer, J. D., Boros, E. E., Carpenter, T. Y., Cowan, D. J., Deaton, D. N., Haffner, C. D., ... & Ulrich, J. C. (2015). Discovery of 4-amino-8-quinoline carboxamides as novel, submicromolar inhibitors of NAD-hydrolyzing enzyme CD38. Journal of medicinal chemistry, 58(17), 7021-7056. .
Поскольку CD38 является основной НАДазой, понижающей уровни НАД при старении, ингибитор 78c может быть использован для терапии, повышающей НАД, при заболеваниях связанных со старениемChini, E. N., Chini, C. C., Netto, J. M. E., de Oliveira, G. C., & van Schooten, W. (2018). The pharmacology of CD38/NADase: an emerging target in cancer and diseases of aging. Trends in pharmacological sciences, 39(4), 424-436. Tarragó, M. G., Chini, C. C., Kanamori, K. S., Warner, G. M., Caride, A., de Oliveira, G. C., ... & Chini, E. N. (2018). A potent and specific CD38 inhibitor ameliorates age-related metabolic dysfunction by reversing tissue NAD+ decline. Cell metabolism, 27(5), 1081-1095. . Так, например, 78с через два часа после приёма повышал уровень НАД в печени на 536% Лечение старых мышей ингибитором НАДазы 78c заметно снижало накопление в тканях воспалительных клеток и существенно снижало появление фиброзных и воспалительных изменений при старении в мышцах , а также в коже, лёгких и слизистой оболочке брюшиныShi, B., Wang, W., Korman, B., Kai, L., Wang, Q., Wei, J., ... & Varga, J. (2021). Targeting CD38-dependent NAD+ metabolism to mitigate multiple organ fibrosis. Iscience, 24(1), 101902. . В опытах in vitro на сердцах мышей лечение с помощью 78с значительно уменьшало последствия инфаркта миокардаBoslett, J., Reddy, N., Alzarie, Y. A., & Zweier, J. L. (2019). Inhibition of CD38 with the Thiazoloquin (az) olin (on) e 78c Protects the Heart against Postischemic Injury. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 369(1), 55-64. .
Показано что 78c увеличивает продолжительность жизни (средней на 17% и максимальной на 14%) и защищает от вызванной старением потери здоровья состарившихся самцов мышейPeclat, T. R., Thompson, K. L., Warner, G. M., Chini, C. C., Tarragó, M. G., Mazdeh, D. Z., ... & Chini, E. N. (2022). CD38 inhibitor 78c increases mice lifespan and healthspan in a model of chronological aging. Aging Cell, e13589. .
В яичниках самок мышей среднего возраста раньше, чем в других их тканях активируется повышенная экспрессия НАДАзы CD38 и снижение уровней НАД+, что приводит к потере ими фертильности. Фармакологическое ингибирование CD38 с помощью 78c повышало уровень НАД+ в яичниках и таким образом противодействовало возрастному бесплодиюYang, Q., Chen, W., Cong, L., Wang, M., Li, H., Wang, H., ... & Sun, Y. (2023). NADase CD38 is a key determinant of ovarian aging. Nature Aging, 1-19. .
Поскольку CD38 играет важную роль в патогенезе аллергических заболеваний дыхательных путейKhalfaoui, L., & Pabelick, C. M. (2023). Airway smooth muscle in contractility and remodeling of asthma: potential drug target mechanisms. Expert opinion on therapeutic targets, 27(1), 19-29. Deshpande, D. A., Guedes, A. G., Lund, F. E., Subramanian, S., Walseth, T. F., & Kannan, M. S. (2017). CD38 in the pathogenesis of allergic airway disease: Potential therapeutic targets. Pharmacology & therapeutics, 172, 116-126. и активность CD38 может быть одной из причин нечувствительности к кортикостероидам при астме у пожилых людейFord, M. L., Ruwanpathirana, A., Lewis, B. W., & Britt Jr, R. D. (2023). Aging-related mechanisms contribute to corticosteroid insensitivity in elderly asthma. International journal of molecular sciences, 24(7), 6347. , ингибирование CD38 с помощью 78c должно помочь в лечении астмы.
Позднее был создан ингибитор CD38, пока что носящий название соединение 1, обладающий высокой эффективностью в отношении CD38 и минимальной активностью в отношении других мишеней.
Примечания
Категория:Ингибиторы ферментов Категория:Антивозрастные вещества