Гефитиниб () (ZD1839) — онкологический лекарственный препарат, применяемый в терапии рака лёгкого. Препарат был разработан компанией AstraZeneca и распространяется под торговым названием Иресса. По механизму действия является EGFR-ингибитором, препятствует прохождению сигнала от EGFR вниз по каскаду.
Механизм действия Гефитиниб является ингибитором первого поколения киназного домена белка EGFR. Этот белок играет важную роль и является первым звеном MAPK- и сигнальных каскадов отвечающих за ингибирование апоптоза и пролиферацию. В норме EGFR активируется через взаимодействие с эпидермальным фактором роста и последующей димеризацией. Мутации в киназном домене EGFR (L858R, ex19del) трансформируют киназный домен в перманентно активный, не нуждающийся в факторе роста для активации. Это, в свою очередь, приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации.
Гефитиниб конкурирует с натуральным лигандом АТФ за АТФ-связывающий сайт киназного домена, препятствуя фосфорилированию белка RAS ниже по каскаду.
Применение Впервые препарат был зарегистрирован в Японии в 2002 году.
Изначально в США гефитиниб применялся для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких, если терапия препаратами платины и доцетакселом не дала результатов. Препарат был отозван в 2005 году из-за недоказанности того что он увеличивает выживаемость пациентов. В 2015 году FDA одобрило использование гефитиниба в качестве препарата первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR: L858R или ex19del. Наличие мутаций должно быть подтверждено тестом, одобренным FDA.
В Европе препарат был зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR.
В России оригинальный препарат зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR. Регистрационный номер - П N016075/01. Препарат входит в перечень ЖНВЛП.
Клинические исследования
Эффективность и безопасность гефитиниба в качестве первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких, содержащим мутации в EGFR (L858R или ex19del), были продемонстрированы в многоцентровом клиническом исследовании. 106 ранее не пролеченных пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком получали 250 мг гефитиниба ежедневно. Главными метриками эффективности исследования были и . В результате 74 из 106 пациентов ответили на терапию (ORR=69.8%, доверительный интервал 95% 60.5–77.7%). Продолжительность ответа (DOR) - 8.3 месяца, медианное значение - 9.7 месяца (95% CI 8.5–11.0), медианное значение - 19.2 месяца.
Фармакокинетика + Данные фармакокинетики Здоровые добровольцы Пациенты , нг/мл 85 159 , часов 5.0 3 t1/2, часов 39.7. 50.5 Биодоступность, % 57 59
90 % гефитиниба связывается с белками плазмы крови, и , в тестах in vitro. Препарат подвержен значительному печеночному метаболизму, главным образом через CYP3A4.
Побочные эффекты
Данные о побочных эффектах приводятся на основании клинического исследования ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer):
Побочный эффект Число пациентов Гефитиниб (n=1126) Плацебо (n=562) Всего наблюдалось 3 и 4 степень тяжести Всего наблюдалось 3 и 4 степень тяжести Сыпь 413 18 56 1 Диарея 309 31 52 5 Тошнота 190 9 90 2 Анорексия 193 26 77 11 Рвота 152 13 56 2 128 0 20 0 Запор 108 13 71 10 Зуд 93 4 271 Лихорадка 79 7 272 Усталость 141 36 7115 Кашель 75 2 454 Одышка 75 35 4421 Стоматит 68 3 221 Кровохарканье 59 5 242 Пневмония 44 30 3015 39 7 363 Отеки конечностей 39 1 335 Паронихия 35 1 00
Возникновение резистентности Возникновение мутаций в белке EGFR у пациентов принимающих гефитиниб приводит к резистентности. Самой распространенной мутацией является замена аминокислоты в 790 положении EGFR с треонина на метионин T790M. Гипотетический механизм резистентности состоит в увеличении афинности АТФ и смещения равновесия в сторону связывания с АТФ нежели с гефитинибом.
Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.
Примечания
Категория:Лекарственные средства по алфавиту Категория:Противоопухолевые средства