Плацебо-контролируемое исследование — способ исследования лекарственной терапии, при котором в дополнение к группе субъектов, получающих лечение исследуемым препаратом, существует отдельная контрольная группа, получающая лечение препаратом плацебо, который специально разработан таким образом, чтобы не обладать реальным эффектом.

Целью создания группы плацебо является учет эффекта плацебо, то есть эффект от терапии, не зависящий от самой терапии. К таким факторам относятся осознание получения терапии, внимание со стороны медицинских работников и ожидание эффективности терапии со стороны исследователей. Без группы плацебо в качестве сравнения невозможно узнать, оказало ли лечение какой-либо эффект.

Часто у пациентов наблюдается улучшение даже при фиктивном лечении. Намеренное лечение плацебо может принимать различные формы: лекарство, содержащее только сахар; хирургическое вмешательство, при котором ничего не делается (только разрез, а иногда и незначительные прикосновения); медицинское устройство (например, ультразвуковой аппарат), которое на самом деле даже не включено. Кроме того, благодаря естественной способности организма к самовосстановлению и статистическим эффектам, таким как регрессия к среднему значению, многим пациентам станет лучше даже при полном отсутствии лечения. Актуальным вопросом при оценке лечения является не ответ на вопрос «работает ли лечение?», а «работает ли лечение лучше, чем лечение плацебо или вообще отсутствие лечения?». В более широком смысле цель клинического испытания — определить, какие методы лечения, применяемые при каких обстоятельствах, к каким пациентам, в каких условиях, являются наиболее эффективными.

Поэтому использование плацебо — стандартный контрольный компонент большинства клинических испытаний, в которых делается попытка количественно оценить эффективность лекарственных препаратов или методов лечения. Такой тест или клиническое испытание называется плацебо-контролируемым исследованием, а его контроль относится к отрицательному типу. Исследование, в котором контролем является исследованное ранее лечение, а не отсутствие лечения, называется исследованием с положительным контролем, а его контроль относится к положительному типу. Государственные регулирующие органы одобряют новые лекарственные препараты только после того, как тесты подтвердят не только реакцию на них пациентов, но и эффект, превышающий эффект плацебо.

Такая тесная связь эффекта плацебо с РКИ оказывает глубокое влияние на понимание и оценку эффекта плацебо в научном сообществе.

Методы

Ослепление Ослепление — это сокрытие информации от участников, которая может каким-то образом повлиять на них до завершения эксперимента. Качественное ослепление может уменьшить или устранить экспериментальные погрешности, такие как систематическая ошибка, эффект плацебо, эффект наблюдателя и другие. Ослепление может быть наложено на любого участника эксперимента, включая испытуемых, исследователей, техников, аналитиков данных и оценщиков. В некоторых случаях несмотря на то, что ослепление могло бы быть полезным, оно невозможно или неэтично. Например, невозможно скрыть от пациента его лечение при проведении физиотерапевтического вмешательства. Хороший клинический протокол гарантирует, что ослепление будет максимально эффективным в рамках этических и практических ограничений.

В ходе эксперимента участник становится неослепленным, если он делает вывод сам или иным образом получает информацию, которая до этого была от него скрыта. Снятие ослепления, происходящее до завершения исследования, является источником экспериментальной ошибки, поскольку возможная необъективность, которая была устранена ослеплением, возникает снова. Разослепление является обычным явлением в ослепленных экспериментах. Если происходит разослепление, не соответствующее протоколу, следует определить его степень и задокументировать в отчете об исследовании.

История групп Практика использования группы естественного течения заболевания возникла в качестве так называемой третьей группы исследования, когда исследования проводятся с использованием трех случайно отбираемых равно сопоставимых групп. Райли писал: «необходимо запомнить, что прилагательное „случайный“ в понятии „случайная выборка“ должно применяться к методу формирования выборки, а не к самой выборке» p.28:

группа лекарственного препарата (А): те, кто получает исследуемый препарат; группа препаратов плацебо (P): те, кто получает препарат плацебо, имитирующий исследуемый препарат; группа естественной истории (NH): которые не получают никакого лечения (и чье состояние, следовательно, может быть пущено на самотек).

Исходы в каждой группе наблюдаются и сравниваются друг с другом, что позволяет измерить: эффективность лечения исследуемым препаратом: разница между А и NH (то есть A-NH); эффективность действующего вещества исследуемого препарата: разница между А и P (то есть A-P); величина реакции на плацебо: разница между P и NH (то есть P-NH).

Будет ли значение P-NH указывать на эффективность всего процесса лечения или на величину «эффекта плацебо» — это вопрос трактования данных. Результаты этих сравнений затем определяют, считается ли тот или иной препарат эффективным.

Группы естественной истории дают полезную информацию, когда отдельные группы субъектов используются в параллельном или лонгитюдном дизайне исследования. Однако в перекрестных исследованиях, где каждый субъект последовательно проходит оба вида лечения, хорошо изучается естественная история исследуемого хронического заболевания (например, прогрессирование), а продолжительность исследования выбирается таким образом, чтобы интенсивность состояния была более или менее стабильной в течение этого периода (Ван и другие приводят пример поздней фазы диабета, естественное течение которого достаточно продолжительно, так что допустимо даже перекрестное исследование продолжительностью один годWang T, Malone J, Fu H, Heilmann C, Qu Y, Huster WJ. Crossover design and its application in late-phase diabetes studies. J Diabetes. 2016 Sep;8(5):610-8. PubMed ID: 27100270 ). В этих обстоятельствах не ожидается, что группа естественного течения даст полезную информацию.

Индексирование В некоторых клинических исследованиях определенных лекарств может случиться так, что уровень «плацебо-реакции», проявляемый субъектами испытания, будет значительно выше или ниже (по отношению к эффектам лекарства), чем можно было бы ожидать от других испытаний аналогичных препаратов. В этих случаях при прочих равных условиях разумно заключить, что: степень, в которой уровень реакции на плацебо значительно выше, чем можно было бы ожидать, является показателем степени неэффективности действующего вещества препарата; степень, в которой наблюдается значительно более низкий уровень реакции на плацебо, чем можно было бы ожидать, является показателем степени, в которой плацебо не имитирует действие препарата соответствующим образом.

Однако в особых случаях, таких как применение циметидина для лечения язвы желудка, значительный уровень реакции на плацебо также может быть показателем того, что лечение было направлено не на ту мишень.

Проблемы внедрения

Приверженность Проект Coronary Drug Project был направлен на изучение безопасности и эффективности препаратов для длительного лечения ишемической болезни сердца у мужчин. В группе, придерживавшейся лечения плацебо (принимали плацебо регулярно в соответствии с инструкциями), смертность была почти в два раза меньше чем у тех, кто не придерживался лечения. Аналогичное исследование среди женщин также показало, что выживаемость была почти в 2,5 раза выше у тех, кто придерживался плацебо. Этот очевидный эффект плацебо мог иметь место, потому что: соблюдение протокола имело психологический эффект, то есть собственно эффект плацебо; люди, чье самочувствие было лучше, следовали или были склонны следовать протоколу более аккуратно; люди, соблюдающие протокол, были более аккуратными и больше заботились о здоровье во всех аспектах.

Разослепление В некоторых случаях участник исследования самостоятельно может сделать вывод или иным образом получить информацию, которая для него закрыта. Например, пациент, принимающий психоактивный препарат, может осознать, что он принимает лекарство. Такие случаи называются раскрытием или снятием ослепления. Риски разослепления такого характера могут быть уменьшены с помощью активного плацебо, которое представляет собой препарат, оказывающий действие, сходное с действием активного препарата. Для пациентов это затруднит определение того, к какой группе они относятся.

Активное плацебо использовалось в Эксперименте Великой Пятницы, слепом исследовании, в котором экспериментальная группа получала психоделическое вещество псилоцибин, а контрольная группа получала большую дозу ниацина (вещества, вызывающего заметные физические эффекты), предназначенного для того, чтобы заставить испытуемых поверить, что они получили психоактивный препарат.

История

Джеймс Линд и цинга

В 1747 году Джеймс Линд (1716–1794), корабельный врач на «Солсбери», провел первое клиническое исследование, изучив эффективность цитрусовых при цинге. Он случайным образом разделил двенадцать больных с цингой, чьи «случаи были настолько похожи, насколько это возможно», на шесть пар. Каждой паре давали разные лекарства. Согласно книге Линда «Трактат о цинге в трех частях, содержащий исследование природы, причин и лечения этой болезни, а также критический и хронологический обзор всего, что было опубликовано на эту тему», изданной в 1753 году, курс лечения был следующим: одна кварта сидра в день, двадцать пять капель эликсира витриола (серной кислоты) три раза в день, две ложки уксуса три раза в день, курс морской воды (полпинты каждый день), два апельсина и один лимон каждый день и эликсир (смесь, содержащая чеснок, горчицу, перуанский бальзам и мирру).

Он отметил, что пара, которой давали апельсины и лимоны, настолько выздоровела в течение шести дней лечения, что один из них вернулся на службу, а другой был достаточно здоров, чтобы ухаживать за остальными больными.

Животный магнетизм В 1784 году французская Королевская комиссия исследовала существование животного магнетизма, сравнив эффекты якобы «намагниченной» воды с эффектами обычной воды. Она не изучала практики Франца Месмера, но исследовала существенно отличающиеся практики его соратника Шарля д’Эслона (1739–1786).

Тракторы Перкинса В 1799 году Джон Хейгарт исследовал эффективность медицинских инструментов, называемых «тракторами Перкинса», сравнивая результаты, полученные с помощью муляжей деревянных тракторов, с результатами набора якобы «активных» металлических тракторов. Свои выводы он опубликовал в книге «О воображении как причине и лечении болезней тела» .

Сравнение активного лечения и плацебо Флинтом В 1863 году Остин Флинт (1812–1886) провел первое в истории испытание, в котором напрямую сравнивалась эффективность манекена-симулятора с эффективностью активного лечения, хотя в исследовании Флинта эти два метода не сравнивались друг с другом в одном и том же испытании. Тем не менее это был значительный отход от общепринятой тогда практики противопоставления последствий активного лечения тому, что Флинт описал как «естественное течение [не леченого] заболевания»Flint, A., «A Contribution Toward the Natural History of Articular Rheumatism, Consisting of a Report of Thirteen Cases Treated Solely with Palliative Measures», American Journal of the Medical Sciences, Vol.46, (July 1863), pp.17-36. .

В статье Флинта впервые используются термины «плацебо» или «плацебо-лекарство» для обозначения манекена-симулятора в клинических испытаниях.