Yoda1 — это малая молекула, которая является агонистом Пьезо1 (PIEZO1) — порообразующей субъединицы механически активируемого кальциевого ионного канала.Syeda, R., Xu, J., Dubin, A. E., Coste, B., Mathur, J., Huynh, T., … & Patapoutian, A. (2015). Chemical activation of the mechanotransduction channel Piezo1. elife, 4, e07369. Предполагается что Yoda1 действует как молекулярный клин, способствующий вызванным механическим воздействием конформационным изменениям домена, что эффективно снижает механический порог активации канала.Botello-Smith, W. M., Jiang, W., Zhang, H., Ozkan, A. D., Lin, Y. C., Pham, C. N., … & Luo, Y. (2019). A mechanism for the activation of the mechanosensitive Piezo1 channel by the small molecule Yoda1. Nature communications, 10(1), 4503.
Агонизм PIEZO1 может быть улучшен путем модификации Yoda1 4-бензойной кислотой с получением продукта названного Yoda2.Parsonage, G., Cuthbertson, K., Endesh, N., Murciano, N., Hyman, A. J., Revill, C. H., … & Beech, D. J. (2023). Improved PIEZO1 agonism through 4‐benzoic acid modification of Yoda1. British Journal of Pharmacology, 180(16), 2039—2063. Получены также другие активаторы Piezo1, в частности Jedi1 и Jedi2, которые не имеют структурного сходства с Yoda1 и имеют лучшую растворимость в воде.Wang, Y., Chi, S., Zhao, Q., Wang, J., Zhang, T., Geng, J., … & Xiao, B. (2018). A lever-like transduction pathway for long-distance chemical-and mechano-gating of the mechanosensitive Piezo1 channel. Biophysical Journal, 114(3), 113a-114a. Они также отличаются от Yoda1 по механизму активации PIEZO1. В частности, они быстрее его активируют, но при этом их эффект и быстрее заканчивается, в то время как Yoda1, активировал медленнее, но его действие было более продолжительным. Совместное применение Jedi1 и Yoda1 вызывало синергетический эффект в усилении токов воздействия Piezo1.
Yoda1 вызывает эндотелий-зависимое расслабление в грудной аорте мыши, стимулируя посредством эндотелия выработку NO.Rennekampff, H. O., Tenenhaus, M., Rennekampff, I., & Alharbi, Z. (2024). Roles of Mechanosensitive Channel Piezo1 in Wound Healing and Scar Formation. Life, 14(3), 377. В главных маточных артериях, находящихся под давлением, фармакологическая активация Piezo1 с помощью Yoda1 вызывала почти максимальную вазодилатацию и была связана со значительным увеличением внутриклеточной концентрации Ca2+ в листах эндотелиальных клеток.John, L., Ko, N. L., Gokin, A., Gokina, N., Mandalà, M., & Osol, G. (2018). The Piezo1 cation channel mediates uterine artery shear stress mechanotransduction and vasodilation during rat pregnancy. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 315(4), H1019-H1026. Arishe, O. O., McKenzie, J., Dela Justina, V., Dos Anjos Moraes, R., Webb, R. C., & Priviero, F. (2023). Piezo1 channels mediate vasorelaxation of uterine arteries from pseudopregnant rats. Frontiers in Physiology, 14, 1140989.
Обнаружено, что активация каналов Piezo1 с помощью Yoda1 увеличивает скорость кальцификации в гладкомышечных клетках аорты человека, в то время как ингибитор Piezo1 Dooku1 ингибирует вызванный Yoda1 процесс кальцификации.Szabó, L., Balogh, N., Tóth, A., Angyal, Á., Gönczi, M., Csiki, D. M., … & Dienes, B. (2022). The mechanosensitive Piezo1 channels contribute to the arterial medial calcification. Frontiers in Physiology, 13, 1037230.
Активация канала Piezo1, путем терапии с помощью Yoda1, играет решающую роль в остеогенезе и ангиогенезе. В частности Yoda1 способствует ускорению регенерации костей,Yang, J., Yuan, K., Zhang, T., Zhou, S., Li, W., Chen, Z., & Wang, Y. (2023). Accelerated Bone Reconstruction by the Yoda1 Bilayer Membrane via Promotion of Osteointegration and Angiogenesis. Advanced Healthcare Materials, 12(18), 2203105. а также скелетных мышц.Bernareggi, A., Bosutti, A., Massaria, G., Giniatullin, R., Malm, T., Sciancalepore, M., & Lorenzon, P. (2022). The state of the art of Piezo1 channels in skeletal muscle regeneration. International Journal of Molecular Sciences, 23(12), 6616.
Пьезо1-каналы подавляют воспаление 2-го типа, вызванное врожденными лимфоидными клетками группы 2 (ILC2), в легких. Агонист Piezo1 Yoda1 уменьшает воспаление легких, вызванное ILC2, и ослабляет развитие гиперреактивности бронхов. Активация Piezo1 при лечении Yoda1 (в форме ингаляций) может стать новым терапевтическим подходом для лечения аллергической астмы, вызванной ILC2.Hurrell, B. P., Shen, S., Li, X., Sakano, Y., Kazemi, M. H., Quach, C., … & Akbari, O. (2024). Piezo1 channels restrain ILC2s and regulate the development of airway hyperreactivity. Journal of Experimental Medicine, 221(5), e20231835. (available on 2024-09-26)
Примечания
Категория:Органические сульфиды Категория:Пиразины Категория:Хлорорганические соединения Категория:Фармакология