Лекарственный антагонизм означает, что лекарство прекращает действие или эффект другого вещества, предотвращая биологический ответ. Прекращение действия осуществляется четырьмя основными механизмами, а именно химическим, фармакокинетическим, рецепторным и физиологическим антагонизмом.

Эти механизмы широко применяются в клинической практике. Лекарственные антагонисты могут использоваться в различных препаратах, включая антихолинергические, антигистаминные и другие. Интенсивность антагонистического эффекта может быть выражена количественно через фармакодинамические параметры. Некоторые из антагонистов могут служить в качестве антидотов при возникновении токсических эффектов и передозировке.

Антагонизм рецепторов

Механизм действия Лиганд, связываясь с рецептором, образует лиганд-рецепторный комплекс. Этот комплекс приводит к физиологическому ответу.

Рецепторы связываются с эндогенными лигандами, вызывая физиологический эффект и регулируя гомеостаз организма и клеток. При лиганд-рецепторном взаимодействии лиганд связывается с рецепторами, образуя комплекс «лекарство — рецептор», вызывающий биологический ответ.

Рецепторы могут представлять собой ферменты, нуклеиновые кислоты или белки клетки. К распространенным типам рецепторов относятся рецепторы, связанные с G-белками, ядерные рецепторы и ионные каналы.

Функциональные антагонисты не вызывают биологического ответа после связывания с рецептором. Они блокируют связывание эндогенных лигандов с рецепторами, тем самым подавляя физиологический эффект.

Типы антагонизма рецепторов

Обратимый и необратимый конкурентный антагонизм И агонист, и антагонист связываются с одним и тем же активным участком. Увеличение дозы агониста может обратить эффект обратимого конкурентного антагонизма. Необратимый конкурентный антагонизм возникает, когда антагонист связывается с тем же сайтом рецептора, что и агонист, но диссоциация лиганд-рецепторного комплекса происходит медленно или не происходит вовсе. В результате при поступлении агониста антагонист остается связанным с рецептором. Поскольку рецептор может связываться только с одной молекулой за раз, конкурентные антагонисты могут уменьшить занятость рецепторов агонистом (процент рецепторов, связавшихся с агонистом, от общего количества доступных рецепторов). Повышение количества агониста в организме способствует его связыванию с рецепторами и, как следствие, вызывает ответную реакцию тканей. Это происходит благодаря конкурентному взаимодействию между агонистом и антагонистом в борьбе за рецепторные участки. При увеличении концентрации агониста он начинает более эффективно соперничать с антагонистом, постепенно вытесняя его с рецепторов и возобновляя свое воздействие на ткани. Таким образом, величина, до которой конкурентный антагонист вызывает смещение кривой «концентрация — агонист» вправо при сохранении максимального наклона, является показателем соотношения доз. Концентрация антагониста приводит к линейному увеличению соотношения доз.

Неконкурентный (необратимый) антагонизм

Аллостерические антагонисты

Агонист и антагонист взаимодействуют с разными активными центрами рецептора. Антагонист не конкурирует напрямую за место связывания агониста, а вместо этого блокирует последующие этапы сигнального каскада, инициированного агонистом. Это происходит в точке, отличной от места первоначального связывания агониста с рецептором. Антагонист образует стойкое соединение с определенным участком рецептора или связанного с ним белка, что приводит к необратимому блокированию передачи сигнала. Таким образом, даже при наличии связанного агониста антагонист предотвращает развитие полноценного клеточного ответа, прерывая цепь биохимических реакций на одном из последующих этапов.

Один из примеров: кетамин проникает в поры ионного канала NMDA-рецептора и блокирует их, не позволяя ионам проходить через каналы. Кроме того, такие препараты, как нифедипин и верапамил, препятствуют проникновению ионов Ca2+ через клеточную мембрану и таким образом неселективно ингибируют действие лекарств, действующих на любой рецептор, связывающийся с этими кальциевыми каналами, предотвращая сокращение гладких мышц.

Частичные агонисты и полные агонисты

В присутствии полного агониста, оказывающего максимальное действие, частичный агонист может вести себя как конкурентный антагонист, снижая эффективность связывания с рецептором и вызывая лишь субмаксимальную реакцию. Эти вариации могут быть оценены по эффективности, характеризующей силу комплекса «агонист — рецептор», с которой стимулируется тканевой ответ. Это зависит от занятости рецептора и ответа. Определенный препарат с промежуточной эффективностью может проявлять себя как частичный агонист в одной ткани (низкий уровень экспрессии рецептора) и как полный агонист в другой (высокий уровень экспрессии рецептора) в разных типах клеток, экспрессирующих один и тот же рецептор, но с разной плотностью.

Клиническое применение

Обратимый и необратимый конкурентный антагонизм

Конкурентные антагонисты обычно структурно схожи с активным соединением, поскольку являются структурными аналогами, которые должны связываться с одним и тем же сайтом. Примеры обратимых конкурентных антагонистов: антигистаминные препараты конкурируют с гистамином, связываясь с гистаминовыми рецепторами, блокируя аллергическую реакцию, вызываемую гистамином. Они используются для лечения гистамин-опосредованной аллергии и аллергического ринита.

Необратимые конкурентные антагонисты, такие как феноксибензамин, не диссоциируют от альфа-адренергических рецепторов. Феноксибензамин блокирует активность альфа-рецепторов в симпатических путях и применяется для лечения пароксизмальной гипертензии и потливости, вызванных феохромоцитомой и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Химический антагонизм

Механизм действия Химический антагонизм возникает, когда химический антагонист соединяется с лигандом с образованием неактивного соединения, снижающего ответ . При химическом антагонизме рецепторы не участвуют в процессе, а антагонист непосредственно связывается с лигандом или элиминирует его. Поскольку лиганд не может стимулировать рецептор, рецепторы не оказывают физиологического действия, что обеспечивает ингибирующий эффект. К распространенным типам химического антагонизма относятся хелатирующие агенты, нейтрализующие антитела и агрегация солей.

Клиническое применение

Хелатирующий агент

Хелатирующие агенты — это органические соединения, способные связываться с ионами металлов. Обычно они полезны для выведения токсичных ионов тяжелых металлов из организма. Димеркапрол — распространенный хелатирующий агент для лечения токсического воздействия мышьяка, ртути, золота и свинца, относящийся к классу хелатирующих препаратов. На рисунке видно, что SH-лиганды димеркапрола могут конкурировать с -SH-группами в нативных ферментах за связывание с тяжелыми металлами, образуя стабильный комплекс с металлом, который выводится с мочой. Это приводит к связыванию токсичных ионов металлов и помогает вывести их из организма. Однако димеркапрол имеет узкий спектр действия и впоследствии был заменен его производным, 2,3-димеркаптосукциновой кислотой (DMSA).

Нейтрализующие антитела Нейтрализующие антитела препятствуют проникновению патогенов в клетки, предотвращая их дальнейшее  размножение и инфицирование. Инфликсимаб — моноклональное антитело, связывающееся с фактором некроза опухоли —альфа (TNF-альфа) и подавляющее его провоспалительное действие. Его эффективное противовоспалительное действие используется при болезни Крона, активном ревматоидном артрите, псориатическом артрите и активном анкилозирующем спондилите.

Агрегация солей Агрегация солей относится к реакциям между лекарством и активным соединением с образованием солей. Сильно анионный нефракционированный гепарин реагирует с положительно заряженным протамин-аргининовым пептидом, образуя солевой агрегат. Полученный солевой агрегат не является антикоагулянтом и неактивен. Протамин действует быстро, всего за пять минут нейтрализуя нефракционированный гепарин, а период его полураспада составляет всего десять минут .

Фармакокинетический антагонизм

Механизм действия Препарат влияет на фармакокинетику (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого химического вещества (или лекарств), тем самым снижая действие целевого химического вещества. При этом может повышаться скорость метаболического распада активного препарата. Альтернативно может наблюдаться снижение скорости всасывания активного препарата из пищеварительной системы или увеличение скорости выведения препарата почками .

Клиническое применение

Препараты, влияющие на всасывание: антацид Большинство лекарств принимаются перорально и всасываются через желудочно-кишечный тракт. Антациды повышают рН среды в желудке и вызывают преждевременное высвобождение лекарств, покрытых оболочкой, предназначенной для защиты от кислой среды желудка.

Например, ингибиторы протонной помпы (ИПП) имеют энтеральное покрытие, защищающее их от разложения в кислой среде. Совместный прием антацидов с ИПП приведет к преждевременному высвобождению последних в кислой желудочной среде и инактивации ИПП до всасывания. Следует избегать такого фармакокинетического антагонизма, чтобы не допустить потери эффективности препарата.

Поскольку большинство лекарств являются либо слабокислыми, либо слабоосновными, изменение pH также влияет на место деионизации лекарства, тем самым влияя на время, необходимое для всасывания и начала действия.

Препараты, влияющие на метаболизм: фенитоин Многие лекарства метаболизируются под действием ферментов печени семейства цитохромов CYP450. Активность этих ферментов определяет скорость активации пролекарств и скорость инактивации активных лекарств. Например, варфарин, широко используемый антикоагулянт при мерцательной аритмии, метаболизируется ферментом CYP2C9. Фенитоин, индуктор CYP2C9, повысит его активность и скорость распада варфарина, тем самым снизив его эффективность, поэтому следует избегать совместного приема варфарина и фенитоина. В случаях, когда оба препарата должны применяться вместе, дозировка варфарина может быть увеличена, чтобы предотвратить снижение эффективности.

Препараты, влияющие на выведение: внутривенный бикарбонат натрия Почки выводят большинство лекарств с мочой. Поскольку моча по своей природе слабощелочная, слабокислые препараты будут ионизироваться в моче, что затруднит их реабсорбцию. Поэтому в случаях токсичности аспирина (слабой кислоты) внутривенное введение бикарбоната натрия может повысить рН мочи, тем самым увеличивая выведение аспирина с мочой. Аналогичный подход можно использовать и в отношении токсичности других слабокислых лекарств.

Физиологический антагонизм

Механизм действия Физиологический антагонизм возникает, когда антагонист вызывает противоположное агонисту действие, но не связывается с тем же активным участком, что и агонист. Физиологический антагонист при этом связывается с рецептором, отличным от исходного рецептора агониста.

Клиническое применение И инсулин, и глюкагон синтезируются в человеческом организме естественным образом, чтобы регулировать уровень глюкозы в крови на уровне гомеостаза. Инсулин связывается с рецепторами инсулина, снижая уровень глюкозы в крови, в то время как глюкагон связывается с рецепторами глюкагона, повышая уровень глюкозы в крови. В случаях гипогликемии, вызванной инсулином, инъекция глюкагона может помочь повысить уровень глюкозы в крови .

Другой пример — эпинефрин (бронхолитическое средство) и гистамин (бронхоконстриктор). Эпинефрин связывается с адренергическими рецепторами, способствуя бронходилатации, в то время как гистамин связывается с гистаминовыми рецепторами, что приводит к бронхоконстрикции. Поскольку они оказывают противоположное действие на разные пути, их считают физиологическими антагонистами и не рекомендуют принимать вместе.

Количественная оценка эффектов антагонистов с помощью фармакодинамики

Фармакодинамика