Лекарственные формы с модифицированным высвобождением — это механизм, который (в отличие от лекарственных форм немедленного высвобождения) обеспечивает доставку лекарственного препарата с задержкой после его введения (лекарственная форма с отсроченным высвобождением), или в течение продолжительного периода времени (лекарственная форма с пролонгированным высвобождением [ER, XR, XL]), или к определённой мишени в организме (лекарственная форма с направленным высвобождением)Pharmaceutics: Drug Delivery and Targeting, p. 7-13.

Лекарственные формы с пролонгированным (замедленным) высвобождением — это лекарственные формы, разработанные для высвобождения (высвобождения) лекарственного вещества с заранее определённой скоростью с целью поддержания постоянной концентрации лекарства в течение определённого периода времени с минимальными побочными эффектами. Это может быть достигнуто с помощью различных составов, включая липосомы и конъюгаты лекарство-полимер (примером являются гидрогели). Определение пролонгированного высвобождения больше похоже на «контролируемое высвобождение», чем на «поддерживаемое».

Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением включают либо лекарственные формы с пролонгированным действием (SR), либо с контролируемым высвобождением (CR). SR обеспечивает высвобождение лекарства в течение длительного периода, но не с постоянной скоростью. CR обеспечивает высвобождение лекарства в течение длительного периода с почти постоянной скоростью.

Иногда эти и другие термины рассматриваются как синонимы, однако Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) определило большинство из них как различные понятия. Иногда используется термин «депо-таблетка» по аналогии с термином для инъекционной формы препарата, которая высвобождается медленно с течением времени, но этот термин не является медицинским или фармацевтическим стандартом для пероральных препаратов.

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и их варианты представляют собой механизмы, используемые в таблетках (пилюлях) и капсулах для растворения лекарственного вещества с течением времени, чтобы оно высвобождалось в кровоток медленнее и более равномерно, при этом имея преимущество более редкого приёма по сравнению с лекарственными формами немедленного высвобождения (IR) того же препарата. Например, морфин пролонгированного действия для перорального приёма может позволить некоторым пациентам с хронической болью принимать всего таблетки в день, вместо необходимости повторного приёма каждые , что типично для таблеток морфина стандартного высвобождения.

Чаще всего это относится к зависимому от времени высвобождению в пероральных лекарственных формах. Высвобождение по времени имеет несколько различных вариантов, таких как пролонгированное высвобождение, когда предполагается длительное высвобождение, пульсирующее высвобождение, отсроченное высвобождение (например, для воздействия на различные отделы ЖКТ) и т. д. Отличительной особенностью контролируемого высвобождения является то, что оно не только продлевает действие, но и пытается поддерживать уровень лекарства в терапевтическом окне, чтобы избежать потенциально опасных пиков концентрации лекарства после приёма внутрь или инъекции и максимизировать терапевтическую эффективность.

Помимо таблеток, этот механизм может применяться также к капсулам и инъекционным носителям лекарственных средств (которые часто имеют дополнительную функцию высвобождения), формы лекарств с контролируемым высвобождением включают гели, имплантаты и устройства (например, вагинальное кольцо и контрацептивный имплантат) и трансдермальные пластыри.

Примеры применения в косметике, средствах личной гигиены и пищевой промышленности часто связаны с высвобождением запаха или вкуса.

Научное и промышленное сообщество, занимающееся технологиями высвобождения, представлено Обществом контролируемого высвобождения (Controlled Release Society, CRS). CRS является всемирным обществом по науке и технологиям доставки. CRS объединяет более 1600 членов из более чем 50 стран. Две трети членов CRS представляют промышленность, а одна треть — академические круги и правительственные организации. CRS связано с научными журналами «Journal of Controlled Release» и «Drug Delivery and Translational Research».

Список сокращений

Общепринятого отраслевого стандарта для этих сокращений не существует, и путаница, а также неверное прочтение иногда приводили к ошибкам при назначении препаратов. Необходим чёткий почерк. Для некоторых лекарств с несколькими лекарственными формами рекомендуется указывать значение в скобках.

Сокращение Значение Примечания CD Контролируемая доставка (Controlled Delivery) CR Контролируемое высвобождение (Controlled Release) CC Непрерывный контроль, Постоянный контроль (Continuous Control, Constant Control) DR Отсроченное высвобождение (Delayed Release) ER Пролонгированное высвобождение (Extended Release) IR Немедленное высвобождение (Immediate Release) ID Начальное депо (Initial Depot) LA Длительного действия (Long-Acting) LAR Высвобождение длительного действия (Long-Acting Release) MR Модифицированное высвобождение (Modified Release) PR Продлённое высвобождение (Prolonged Release) SA Пролонгированное действие (Sustained Action) Двусмысленно, иногда может означать короткодействующий SR Пролонгированное (замедленное) высвобождение (Sustained Release) TR Высвобождение по времени (Timed Release) XL Сверхдлительного действия (Extra Long) XR Пролонгированное/Сверхдлительное высвобождение (Extended/Extra Release) XT Пролонгированное/Сверхдлительное время (Extended/Extra Time) LS Меньшая/Низкая дозировка (Lesser/Lower Strength) DS Двойная дозировка (Double Strength) DA Двойное действие (Double Action) ES Повышенная дозировка (Extra Strength) XS Повышенная дозировка (Extra Strength)

Некоторые другие сокращения схожи с этими (в том смысле, что они могут служить суффиксами), но относятся к дозе, а не к скорости высвобождения. К ним относятся ES и XS (Extra Strength — повышенная сила действия).

Методы Сегодня большинство лекарств с пролонгированным высвобождением формулируются таким образом, что активный ингредиент внедрён в матрицу из нерастворимого(-ых) вещества(-в) (различных: некоторые акрилаты, даже хитин; эти вещества часто запатентованы), так что растворяющееся лекарство должно найти выход через поры.

В некоторых SR-формах лекарство растворяется в матрице, и матрица физически набухает, образуя гель, позволяя лекарству выходить через внешнюю поверхность геля.

Микрокапсулирование также считается более совершенной технологией для получения сложных профилей растворения. Путём нанесения покрытия из активного фармацевтического ингредиента вокруг инертного ядра и наслаивания его нерастворимыми веществами для образования микросферы можно получить более стабильные и воспроизводимые скорости растворения в удобном формате, который можно смешивать и сочетать с другими фармацевтическими ингредиентами немедленного высвобождения в любой двухсекционной желатиновой капсуле.

Существуют определённые соображения при создании лекарственных форм с пролонгированным высвобождением: Если фармакологическая активность активного соединения не связана с его уровнем в крови, высвобождение по времени не имеет смысла, за исключением некоторых случаев, таких как бупропион, для снижения возможных побочных эффектов. Если всасывание активного соединения включает активный транспорт, разработка продукта с высвобождением по времени может быть проблематичной.

Биологический период полувыведения лекарства относится к его элиминации из кровотока, которая может быть вызвана метаболизмом, выведением с мочой и другими формами экскреции. Если активное соединение имеет длительный период полувыведения (более 6 часов), оно само по себе является пролонгированным. Если активное соединение имеет короткий период полувыведения, потребуется большое его количество для поддержания пролонгированной эффективной дозы. В этом случае необходимо широкое терапевтическое окно, чтобы избежать токсичности; в противном случае риск неоправдан, и рекомендуется другой способ введенияLilesh Khalane, Atulal Kunte, and Arunadevi Blrajdar. Sustained Release Drug Delivery System: A Concise Review. Pharmatutor: pharmacy infopedia. 2016. Accessed: May 30, 2016.. Подходящие периоды полувыведения для применения методов пролонгированного высвобождения обычно составляют 3–4 часа, а доза лекарства более 0,5 грамма слишком высокаSampath Kumar, Debjit Bhowmik, Shweta Srivastava, Shravan Paswan, and A. Dutta. Sustained. Release Drug Delivery System Potential. The Pharma Innovation. 2012. Accessed: May 30, 2016.Kapil Patil, Prashant Patil, Javesh Patil, and Sunil Pawar. A Basic Approach on Sustained Release Drug Delivery System. American Journal of PharmTech Research. 2011. Accessed: May 30, 2016..

Терапевтический индекс также влияет на то, можно ли использовать лекарство в качестве препарата с высвобождением по времени. Лекарство с узким терапевтическим диапазоном или малым терапевтическим индексом будет признано непригодным для механизма пролонгированного высвобождения отчасти из-за опасения резкого высвобождения дозы, которое может оказаться фатальным в упомянутых условияхRatnaparkhi P. and Gupta P. Sustained Release Oral Drug Delivery System – An Overview. International Journal of Pharma Research & Review. 2013. Accessed: May 30, 2016.. Для лекарства, предназначенного для высвобождения с течением времени, цель состоит в том, чтобы оставаться в терапевтическом диапазоне столько, сколько необходимо.

Существует множество различных методов для достижения пролонгированного высвобождения.

Диффузионные системы

Скорость высвобождения в диффузионных системах зависит от скорости, с которой лекарство диффундирует через барьер, обычно представляющий собой тип полимера. Диффузионные системы можно разделить на две подкатегории: резервуарные устройства и матричные устройства. Резервуарные устройства покрывают лекарство полимерами, и для того, чтобы резервуарные устройства обладали эффектом пролонгированного высвобождения, полимер не должен растворяться и должен позволять лекарству высвобождаться путём диффузии. Скорость высвобождения резервуарных устройств можно изменять, меняя полимер, и возможно достичь высвобождения нулевого порядка; однако лекарства с более высокой молекулярной массой испытывают трудности с диффузией через мембрануPerrie, Y., & Rades, T. Pharmaceutics: Drug delivery and targeting. London: Pharmaceutical Press. Accessed: May 30, 2016.. Матричные устройства образуют матрицу (лекарство(а), смешанное(ые) с гелеобразующим агентом)Tarun Parashar, Soniya, Vishal Singh, Gaurav Singh, Satyanand Tyagi, Chirag Patel, and Anil Gupta. International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences. Novel Oral Sustained Release Technology: A Concise Review. 2013. Accessed: May 30, 2016., в которой лекарство растворено/диспергировано. Лекарство обычно диспергировано в полимере, а затем высвобождается путём диффузии. Однако, чтобы сделать лекарство SR в этом устройстве, скорость растворения лекарства в матрице должна быть выше, чем скорость его высвобождения. Матричное устройство не может обеспечить высвобождение нулевого порядка, но могут использоваться молекулы с более высокой молекулярной массой. Диффузионное матричное устройство также, как правило, проще в производстве и защите от изменений в желудочно-кишечном тракте, но такие факторы, как пища, могут влиять на скорость высвобождения.

Системы, основанные на растворении