Синдро́м нечувстви́тельности к андроге́нам (синдро́м резисте́нтности к андроге́нам, синдром Морриса, синдром тестикуля́рной феминиза́ции; — ) — врождённые эндокринные вариации полового развития, вызванные мутацией гена, отвечающего за андрогеновый рецептор. Подобные синдромы варьируются в зависимости от структуры и чувствительности аномального рецептора. Клинические фенотипы находятся в диапазоне от номинального мужского телосложения с мягким синдромом сперматогенеза до крайне феминного телосложения, в дополнение к наличию Y-хромосомы.
Нечувствительность к андрогенам является клинически значимой только для людей с Y-хромосомой, или, более конкретно, с геном SRY.
Для синдрома характерно X-сцепленное рецессивное наследование.
Синдром нечувствительности к андрогенам делится на три типа, которые различаются по степени маскулинизации гениталий: синдром полной нечувствительности к андрогенам (CAIS) — когда наружные гениталии имеют женский фенотип; синдром неполной/частичной нечувствительности к андрогенам (ICAIS/PAIS) — когда наружные гениталии частично, но не полностью, маскулинизированы; синдром лёгкой/умеренной нечувствительности к андрогенам (MAIS) — когда наружные гениталии имеют мужской фенотип. Альтернативный вариант деления синдрома нечувствительности к андрогенам на типыNew, Maria I. Chapter 5 — Androgen Insensitivity Syndrome // Genetic Steroid Disorders. London: Elsevier, AP, Academic Press is an imprint of Elsevier, 2014. Pages 225—237: синдром полной нечувствительности к андрогенам (CAIS) — наружные гениталии женского типа; синдром неполной нечувствительности к андрогенам (ICAIS) — наружные гениталии женского типа с клиторомегалией, в паху присутствуют яички; синдром частичной нечувствительности к андрогенам (PAIS) — гипоспадия, микропенис, криптоорхизм; синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам (MAIS) — наружные гениталии мужского типа. Синдром нечувствительности к андрогенам - это наиболее частая причина гениталий неопределённого типа у людей с кариотипом 46.XY.
Помощь пациентам с данным состоянием на текущий момент проводится симптоматически; в настоящее время не существует метода для коррекции неправильно функционирующих рецепторов белков к андрогенам, происходящих из-за мутаций гена AR. Области в которых оказывается медицинская помощь включают в себя генитопластику (по желанию пациента), гонадэктомию (в случаях развития риска опухолей), заместительную гормональную терапию, генетическое консультирование и психологическую помощь.
Генетика Рецептор андрогена человека (AR) представляет собой белок, кодируемый геном, расположенным на проксимальном длинном плече Х-хромосомы (локус Xq11-Xq12). Область, кодирующая белок, состоит из приблизительно 2757 нуклеотидов (919 кодонов), охватывающих восемь экзонов, обозначенных 1-8 или A-H. Интроны различаются по размеру от 0,7 до 26 кб. Как и другие ядерные рецепторы, белок AR состоит из нескольких функциональных доменов: домена трансактивации (также называемого доменом регуляции транскрипции или амино / NH2-терминальным доменом), ДНК-связывающего домена, шарнирной области и стероид-связывающего домен (также называемый карбоксильным лиганд-связывающим доменом). Домен трансактивации кодируется экзоном 1 и составляет более половины белка AR. Экзоны 2 и 3 кодируют ДНК-связывающий домен, тогда как 5'-часть экзона 4 кодирует шарнирную область. Остальная часть экзонов с 4 по 8 кодирует лиганд-связывающий домен.
Мутации в гене AR По состоянию на 2010 г. в базе данных мутаций AR зарегистрировано более 400 разновидностей мутаций этого гена, и их число продолжает расти. Наследование обычно происходит по материнской линии путём X-сцепленного рецессивного наследования. Примерно в 30 % случаев мутация гена AR имеет спонтанный характер и не наследуется. Такие мутации de novo являются результатом мутации гоноцита или мозаицизма в гоноците в гонаде одного из родителей или мутаций в самой оплодотворенной яйцеклетке. В одном исследовании три из восьми мутаций de novo произошли на постзиготически. Не каждая мутация гена AR приводит к нечувствительности к андрогенам; одна конкретная мутация встречается у 8-14 % генетических мужчин, и, как полагают, отрицательно влияет на небольшое количество особей при наличии других генетических факторов.
Другие причины У некоторых людей с полной или частичной нечувствительностью нет мутаций гена AR, несмотря на клинические, гормональные и гистологические особенности, необходимые для установления диагноза синдром нечувствительности к андрогенам; до 5 % женщин с полной нечувствительностью к андрогенам не имеют мутации гена AR, а также от 27 до 72 % людей с частичной нечувствительностью к андрогенам.
У одного пациента основной причиной предполагаемой частичной нечувствительности к андрогенам была мутация белка стероидогенного фактора-1 (SF-1). У другого пациента полная нечувствительность к андрогенам была результатом дефицита в передаче трансактивирующего сигнала от N-концевой области нормального рецептора андрогена к основному механизму транскрипции клетки.
Кариотип XY В зависимости от мутации, человек с кариотипом 46,XY и нечувствительностью к андрогенам может иметь мужской или женский фенотип или могут иметь гениталии промежуточного типа. У таких людей гонады являются яичками независимо от фенотипа из-за наличия Y-хромосомыSimpson JL, Rebar RW (2002). Hung, Wellington, Becker, Kenneth L., Bilezikian, John P., William J Bremner (eds.). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 852—885. ISBN 978-0-7817-4245-0.Achermann JC, Jameson JL (2006). «Disorders of sexual differentiation». In Hauser SL, Kasper DL, Fauci AS, Braunwald E, Longo DL (eds.). Harrison’s endocrinology. New York: McGraw-Hill Medical Pub. Division. pp. 161—172. ISBN 978-0-07-145744-6.. Человек 46,XY, таким образом, может не иметь яичников или матки, внешне не отличаясь при этом от женщины с кариотипом 46,XXBrinkmann A, Jenster G, Ris-Stalpers C, van der Korput H, Brüggenwirth H, Boehmer A, Trapman J (April 1996). «Molecular basis of androgen insensitivity». Steroids. 61 (4): 172-5. doi:10.1016/0039-128X(96)00008-6. PMID 8732995..
Было опубликовано несколько тематических исследований фертильных мужчин с кариотипом 46,XY и нечувствительностью к андрогенам, хотя эта группа считается малочисленной. Кроме того, некоторые бесплодные мужчины с лёгкой формой нечувствительности к андрогенам смогли зачать детей после увеличения количества сперматозоидов с помощью дополнительного тестостерона. Генетический мужчина, зачатый мужчиной с нечувствительностью к андрогенам, не получит Х-хромосому своего отца и, следовательно, не наследует и не несёт ген синдрома. Генетическая женщина, зачатая таким образом, получит Х-хромосому своего отца, следовательно, станет носителем.
Кариотип ХХ Генетические женщины (кариотип 46,ХХ) имеют две Х-хромосомы, поэтому имеют два гена AR. Мутация в одном (но не в обоих) приводит минимальным проявлениям. Эти женщины фертильны и являются носителями мутации. Было отмечено, что у некоторых носителей слегка уменьшено количество волос на теле, наблюдаются задержки полового созревание и/или наблюдается высокий рост, вероятно, из-за искаженной инактивации Х-хромосомы. Женщина-носитель будет передавать мутировавший ген AR своим детям в 50 % случаев. Если ребёнок, получивший мутацию — генетически женщина, то она тоже будет носителем мутации. Если ребёнок, получивший мутацию — генетически мужчина, то у него будет нечувствительность к андрогенам.
Генетическая женщина с мутациями в обоих генах AR теоретически может возникнуть в результате объединения фертильного мужчины с нечувствительностью к андрогенам и женщиной-носителя гена с мутацией или в результате мутации de novo. Однако, учитывая малое количество фертильных мужчин с нечувствительностью к андрогенам и низкий уровень мутации гена AR, шансы на это невелики. Фенотип такого человека является предметом спекуляций; по состоянию на 2010 год таких случаев зарегистрировано не было.
Патофизиология
Андрогены в развитии плода Эмбрионы человека развиваются одинаково в течение первых шести недель, независимо от генетического пола (46,XX или 46,XY); единственный способ определить разницу между 46,XX или 46,XY эмбрионами в этот период времени — это поиск телец Барра или Y-хромосомы. Гонады изначально представляют собой выпуклости ткани, называемые генитальным бугорком. К пятой неделе генитальный бугорок превращается в индифферентные гонады. К шестой неделе индифферентные гонады начинают дифференцироваться в зависимости от генетического пола. Если кариотип 46,XY, яички развиваются из-за влияния гена SRY Y-хромосомы. Этот процесс не требует присутствия андрогена или функционального рецептора андрогена.
Примерно до седьмой недели развития зародыш имеет индифферентные протоки, которые состоят из двух пар протоков: мюллеровых и вольфовых. Примерно в это время клетки Сертоли в яичках выделяют антимюллеров гормон, чтобы подавить развитие мюллеровых протоков и вызвать их дегенерацию. Если этого не происходит, то мюллеровы протоки развиваются в женские половые органы (матка, шейка матки, фаллопиевы трубы и верхняя часть влагалища). В отличие от мюллеровых протоков, вольфовы протоки не будут развиваться по умолчанию. При наличии тестостерона и функциональных андрогенных рецепторов протоки Вольфа превращаются в эпидидимис, семявыносящие протоки и семенные пузырьки. Если яички не способны секретировать тестостерон или андрогенные рецепторы не функционируют должным образом, протоки Вольфа вырождаются.
Маскулинизация мужских половых органов зависит как от тестостерона, так и от дигидротестостерона.
Маскулинизация мужских наружных половых органов, а также предстательной железы, зависит от андрогенного дигидротестостерона. Тестостерон превращается в дигидротестостерон с помощью фермента 5-альфа-редуктазы. Если этот фермент отсутствует или его мало, то дигидротестостерон не генерируется, и внешние мужские гениталии не развиваются должным образом. Как и в случае с внутренними мужскими органами, для дигидротестостерона необходим функциональный рецептор андрогена, чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней, участвующих в развитии.
Патогенез нечувствительности к андрогенам Мутации в гене рецептора андрогена могут вызывать проблемы на любом из этапов андрогенизации, начиная с синтеза самого белка рецептора андрогена и заканчивая транскрипционной способностью димеризованного комплекса андроген-АР. Нечувствительность к андрогенам может привести к значительному нарушению хотя бы одного из этих этапов, поскольку каждый шаг необходим андрогенам для успешной активации AR и регуляции экспрессии генов. То, какие именно этапы будут мешать конкретной мутации, можно до некоторой степени предсказать, идентифицируя область AR, в которой находится мутация. Эта прогнозирующая способность в основном имеет ретроспективный характер; различные функциональные домены гена AR были выяснены путем анализа эффектов специфических мутаций в различных областях AR. Например, известно, что мутации в стероидсвязывающем домене влияют на сродство или удержание андроген-связывающего вещества, известно, что мутации в шарнирной области влияют на транслокацию ядер, известно, что мутации в ДНК-связывающем домене влияют на димеризацию и связывание с мишенью. Известно, что ДНК и мутации в домене трансактивации влияют на регуляцию транскрипции гена-мишени. Даже когда пораженный функциональный домен известен, предсказать фенотипические последствия конкретной мутации сложно.