Оланзапи́н — антипсихотический препарат (атипичный антипсихотик), структурно и по действию схожий с клозапином. Применяется для лечения шизофрении и биполярного аффективного расстройства. Имеет широкий спектр психофармакологического действия и обладает антидепрессивным, антиманиакальным эффектами.
Также производится в комбинации с флуоксетином под названием для лечения биполярных депрессивных эпизодов и резистентной депрессии.
Фармакодинамика
В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A, 5-НТ2C, 5-НТ3, 5-НТ6, допаминовым D1, D2, D3, D4 и D5, мускариновым (1..5), адренергическим α1 и гистаминовым Н1 рецепторам. В экспериментальных исследованиях выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к серотониновым рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ2 по сравнению с D2 рецепторами.
Согласно данным мета-анализа, оланзапин превосходит галоперидол по вероятности успеха терапии, улучшению показателя тяжести психических нарушений, уменьшению выраженности продуктивных и негативных расстройств. По данным некоторых исследований, оланзапин превосходит галоперидол по влиянию на когнитивные функции, в других исследований разницы обнаружено не было. Исследования показывают, что рецидивы при приёме оланзапина происходят значительно реже, чем при приёме галоперидола.
Данные о влиянии разных доз оланзапина на негативную симптоматику не полностью согласуются между собой; возможно, уменьшение выраженности негативных расстройств объясняется действием оланзапина на вторичные негативные симптомы (к примеру, обусловленные лекарственным паркинсонизмом или психозом), а не прямым действием на первичные негативные симптомы Перевод фрагмента: .
В одном исследовании активность рецепторов D2 при приеме низких доз оланзапина (5 мг/сут) составляла 60%, а при приеме высоких доз - 83% (20 мг/сут). В обычном клиническом диапазоне доз 10-20 мг/сут активность D2-рецепторов варьировала от 71% до 80%.
Активность оланзапина на 5-HT2A рецепторе высока во всех дозах (от 5 до 20 мг). Сообщается, что прием оланзапина в дозе 5 мг обеспечивал среднюю заполняемость на 85% при приеме в дозе 5 мг, на 88% при приеме в дозе 10 мг и на 93% при приеме в дозе 20 мг.
Фармакокинетика Всасывание После приёма внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме достигается через 5—8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 мг до 20 мг). Приём пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина. Распределение При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы, в основном с альбумином и с a1-кислотным гликопротеином, составляет около 93 %. Метаболизм Оланзапин метаболизируется в печени путём конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом — оланзапином. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина. Выведение У здоровых добровольцев после приёма внутрь T1/2 оланзапина составляет 33 ч (21—54 ч для 5—95 %), а средний клиренс в плазме — 26 л/ч (12—47 л/ч для 5—95 %). Около 57 % меченного радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в виде метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению: Характеристики пациентов T1/2 (ч) Клиренс в плазме (л/ч) Некурящие 38.6 18.6 Курящие 30.4 27.7 Женщины 36.7 18.9 Мужчины 32.3 27.3 Пожилые (65 лет и старше) 51.8 17.5 Моложе 65 лет 33.8 18.2
Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.
Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
Показания лечение обострений; поддерживающая и длительная противорецидивная терапия шизофрении и других психотических расстройств с выраженной продуктивной (в том числе бред, галлюцинации, автоматизм) и/или негативной (в том числе эмоциональная уплощённость, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также с сопутствующими аффективными расстройствами; лечение острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве. может использоваться для лечения стимуляторных психозов.
Режим дозирования
При шизофрении и сходных психотических расстройствах рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, однократно. Оланзапин можно принимать независимо от приёма пищи. Терапевтические дозы колеблются в диапазоне 5—20 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей 10 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента.
При острой мании рекомендуемая начальная доза препарата составляет 15 мг/сут, однократно. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне 5—20 мг/сут.
Пациентам пожилого возраста, а также при тяжёлой почечной недостаточности или недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат назначают в начальной дозе 5 мг/сут.
Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.
Побочные действия Очень часто (>=10 %): сонливость, увеличение массы тела. У 34 % больных наблюдалось увеличение концентрации пролактина в плазме крови, которое было слабо выраженным и транзиторным (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало верхней границы нормы и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приёмом оланзапина (то есть гинекомастия, галакторея, увеличение молочных желез), отмечались редко. У большинства больных нормализация уровней пролактина наблюдалась без отмены оланзапина. Другим очень частым (>=10 %) побочным эффектом, связанным с применением оланзапина в клинических испытаниях у больных с деменцией альцгеймеровского типа, были нарушения походки.
Часто (<10 % и >=1 %): головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, запоры.
Редко наблюдалось транзиторное, асимптоматическое увеличение печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ); в единичных случаях — повышение уровня глюкозы в плазме крови до >=200 мг/дл (подозрение на диабет), а также >=160 мг/дл, но <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у пациентов с исходным уровнем глюкозы <=140 мг/дл; у некоторых пациентов отмечалась асимптоматическая эозинофилия.
В приведённой ниже таблице кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде. Система/Побочный эффектЧастота ≥ 10 %< 10 % и ≥ 1 %< 1 % и ≥0.1 %<0.1 % и ≥ 0,01 %<0.01 % Организм в целом2Астения•2Повышенная чувствительность к свету•1Увеличение массы тела•Сердечно-сосудистая система2Брадикардия•1Ортостатическая гипотензия•Пищеварительная система2Запоры•2Сухость во рту•3Гепатит•2Повышение аппетита•Метаболические нарушения3Диабетическая кома•3,4Диабетический кетоацидоз•3Гипергликемия•1Периферические отеки•Нервная система4Нарушение походки•2Акатизия•2Головокружение•3Судорожные припадки•2Сонливость•3Сыпь•Мочеполовая система3Приапизм•Клиническая биохимия1Увеличение АЛТ•1Увеличение АСТ•1Увеличение пролактина•1Единичные случаи повышения уровня глюкозы >=160 мг/дл, но <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию)•1Единичные случаи повышения уровня глюкозы >=200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет)•Гематология1Эозинофилия•3Лейкопения•3Тромбоцитопения•
1 — Оценка показателей из базы данных клинических исследований. 2 — Побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований. 3 — Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при постмаркетинговых исследованиях. 4 — Побочные эффекты, выявленные в клинических исследованиях у больных с деменцией альцгеймеровского типа. 5 — В классификации COSTART обозначается как диабетический ацидоз.
При терапии оланзапином наблюдались также дисфагия, дизартрия, отёк слизистой носа, тремор, ригидность мышц шеи, бессонница.
Для оланзапина характерен сравнительно меньший риск сонливости, ортостатической гипотонии и тахикардии, чем для некоторых других атипичных антипсихотиков (в первую очередь клозапина и кветиапина), и меньший риск повышения пролактина, чем для рисперидона (но больший, чем для арипипразола, клозапина и кветиапина). Тем не менее у небольшого процента пациентов (10—15 %) эффект седации и сонливости закрепляется и длится месяцы, что препятствует качеству социального восстановления.
Ожирение и седация при приёме оланзапина наиболее выражены у детей и подростков.
С приёмом оланзапина связан больший, чем с приёмом кветиапина, но меньший, чем с приёмом рисперидона и зипрасидона, риск экстрапирамидных расстройств.
Оланзапин может вызывать симптомы обсессивно-компульсивного расстройства вследствие своего выраженного антисеротонинергического эффекта. При наличии у больных выраженной депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики оланзапин способен усиливать эти явления.
При приёме оланзапина возможно развитие антихолинергического синдрома.
Приём оланзапина может приводить к удлинению интервала QT. При постмаркетинговом наблюдении зарегистрированы случаи внезапной сердечной смерти среди пациентов, принимавших этот препарат.
Метаболические и эндокринные нарушения
Оланзапину присущ наиболее высокий по сравнению с другими нейролептиками (за исключением клозапина) риск ожирения и метаболических нарушений. У пациентов, принимающих 15 мг оланзапина в сутки, через год терапии масса тела увеличивается в среднем на 11,8 кг. Отмечают повышение веса при лечении данным препаратом до 12 % от исходной массы пациентов. Иногда прибавка веса составляет 20—45 кг.
Последствия ожирения и метаболических нарушений, вызванных антипсихотиками, по всей видимости, ничем не отличаются от последствий ожирения, вызванного любыми другими причинами, то есть включают в себя повышенный риск ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза, апноэ во сне, желчекаменной болезни, инфаркта миокарда и инсульта. Применение оланзапина статистически достоверно повышает риск развития сахарного диабета в 6 раз.
Метаболические нарушения, которые, как ожирение, обусловливают повышенный риск сердечно-сосудистых нарушений и сахарного диабета, оланзапин вызывает не только у пациентов с психическими расстройствами, но и у психически здоровых лиц. Так, в рандомизированном контролируемом испытании трёхдневный приём оланзапина здоровыми добровольцами привёл к метаболическим изменениям, включая нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов и снижение холестерина липопротеинов высокой плотности. Исследования также показали, что оланзапин снижает чувствительность к инсулину у здоровых мужчин после восьми или десяти дней приёма.