Гемоглоби́н (от «кровь» + «шар») (Hb или Hgb) — сложный железосодержащий белок, способный обратимо связываться с кислородом, обеспечивая его перенос в ткани. У позвоночных животных содержится в эритроцитах, у большинства беспозвоночных растворён в плазме крови (эритрокруорин) и может присутствовать в других тканях. Молекулярная масса гемоглобина человека — около . Молекула гемоглобина может нести до четырёх молекул кислорода. Один грамм гемоглобина может переносить до 1,331 мл кислорода. Формула: C₃₀₃₂H₄₈₁₆O₈₇₂N₇₉₆S₈Fe₄
История
Гемоглобин появился более чем 400 миллионов лет назад у последнего общего предка человека и акул в результате 2 мутаций, приведших к формированию четырёхкомпонентного комплекса гемоглобина, сродство которого к кислороду достаточно для связывания кислорода в насыщенной им среде, но недостаточно, чтобы удерживать его в других тканях организмаMichael Berenbrink. Evolution of a molecular machine/Nature, NEWS AND VIEWS, 20 MAY 2020.
В 1825 году Иоганн Фридрих Энгельхарт обнаружил, что соотношение железа и белка одинаково в гемоглобинах нескольких видов . Из известной атомной массы железа он рассчитал молекулярную массу гемоглобина до n × 16000 (n = число атомов железа в гемоглобине, теперь известное как 4). Этот «поспешный вывод» вызвал в то время много насмешек со стороны учёных, которые не могли поверить, что какая-либо молекула может быть такой большой. Гилберт Смитсон Адэр подтвердил результаты Энгельхарта в 1925 году, измерив осмотическое давление растворов гемоглобина.
Хотя кровь была известна как переносчик кислорода по крайней мере с 1794 года , свойство гемоглобина переносить кислород было описано Хюнефельдом в 1840 году . В 1851 году немецкий физиолог Отто Функе опубликовал серию статей, в которых он описал выращивание кристаллов гемоглобина путём последовательного разбавления эритроцитов растворителем, таким как чистая вода, спирт или эфир, с последующим медленным испарением растворителя из полученного белкового раствора. Обратимая оксигенация гемоглобина была описана несколько лет спустя Феликсом Хоппе-Сейлером.
В 1959 году Макс Фердинанд Перуц определил молекулярную структуру гемоглобина методом рентгеновской кристаллографии. Эта работа привела к тому, что он разделил с Джоном Кендрю Нобелевскую премию по химии 1962 года за их исследования структур глобулярных белков.
Роль гемоглобина в крови выяснил французский физиолог Клод Бернар. Название гемоглобин происходит от слов гем и глобин, отражая тот факт, что каждая субъединица гемоглобина представляет собой глобулярный белок со встроенной группой гема. Каждая группа гема содержит один атом железа, который может связывать одну молекулу кислорода с помощью ионно-индуцированных дипольных сил. Наиболее распространенный тип гемоглобина у млекопитающих содержит четыре такие субъединицы.
Генетика
Гемоглобин состоит из белковых субъединиц — молекул глобина, а эти белки в свою очередь представляют собой свернутые цепочки из большого количества различных аминокислот, называемых полипептидами.
Аминокислотная последовательность любого полипептида, созданного клеткой, в свою очередь определяется участками ДНК, называемыми генами. Во всех белках именно аминокислотная последовательность определяет химические свойства и функцию белка.
Существует более одного гена гемоглобина: у людей гемоглобин А, это основная форма гемоглобина, присутствующая у взрослых, которая кодируется генами HBA1, HBA2 и HBB. Субъединицы альфа 1 и альфа 2 гемоглобина кодируются генами HBA1 и HBA2 соответственно, которые находятся на хромосоме 16 и близки друг к другу. Бета-субъединица гемоглобина кодируется геном HBB, который находится на хромосоме 11.
Аминокислотные последовательности глобиновых белков в гемоглобинах обычно различаются у разных видов. Эти различия растут с эволюционным расстоянием между видами. Например, наиболее распространенные последовательности гемоглобина у людей, бонобо и шимпанзе полностью идентичны, даже без единой аминокислотной разницы в белковых цепях альфа- или бета-глобина.
В то время как гемоглобин человека и гориллы отличается по одной аминокислоте в альфа- и бета-цепях, эти различия увеличиваются между менее близкородственными видами.
Даже внутри видов существует вариабельность гемоглобина, хотя одна последовательность обычно является «наиболее распространенной» у каждого из видов.
Мутации в генах белка гемоглобина у вида приводят к вариантам гемоглобинаHemoglobin Variants . Labtestsonline.org. Retrieved 2013-09-05.. Многие из этих мутантных форм гемоглобина не вызывают никаких заболеваний. Однако некоторые из этих мутантных форм гемоглобина вызывают группу наследственных заболеваний, называемых гемоглобинопатиями. Наиболее известной гемоглобинопатией является серповидно-клеточная анемия, которая была первым заболеванием человека, механизм которого был понят на молекулярном уровне. (в основном) отдельный набор заболеваний, называемых талассемия включает в себя недостаточное производство нормальных, а иногда и аномальных гемоглобинов из-за проблем и мутаций в регуляции гена глобина. Все эти заболевания вызывают анемию.
Вариации аминокислотных последовательностей гемоглобина, как и в случае с другими белками, могут быть адаптивными. Например, было обнаружено, что гемоглобин по-разному адаптируется к большим высотам. Организмы, живущие на больших высотах, испытывают более низкое парциальное давление кислорода по сравнению с таковыми на уровне моря. Это представляет проблему для организмов, населяющих такие среды, потому что гемоглобин, который обычно связывает кислород при высоких парциальных давлениях кислорода, должен быть способен связывать кислород, когда он присутствует при более низком давлении.
Различные организмы приспособились к такой проблеме. Например, недавние исследования показали генетические варианты у мышей-оленей, которые помогают объяснить, как мыши-олени, живущие в горах, способны выживать в разреженном воздухе, сопровождающем большие высоты. Исследователь из Университета Небраски-Линкольна обнаружил мутации в четырёх разных генах, которые могут объяснить различия между мышами-оленями, живущими в низменных прериях, и в горах. После изучения диких мышей, отловленных как в высокогорьях, так и в низинах, было обнаружено, что: гены двух пород «практически идентичны — за исключением тех, которые регулируют способность их гемоглобина переносить кислород». «Генетическое различие позволяет высокогорным мышам более эффективно использовать свой кислород», поскольку на больших высотах, например, в горах, его доступно меньшеReed, Leslie. «Adaptation found in mouse genes.» Omaha World-Herald, 11 Aug. 2009: EBSCO. .
Гемоглобин мамонта отличался мутациями, которые позволяли доставлять кислород при более низких температурах, что позволило мамонтам мигрировать в более высокие широты в плейстоцене. Мутации также были обнаружены у колибри, обитающих в Андах. Колибри уже расходуют много энергии и, следовательно, имеют высокие потребности в кислороде, и все же было обнаружено, что андские колибри процветают на больших высотах. Несинонимичные мутации в гене гемоглобина нескольких видов, живущих на больших высотах (Oreotrochilus, A. castelnaudii, C. violifer, P. gigas и A. viridicuada), привели к тому, что белок имеет меньшее сродство к инозитол-гексафосфату (IHP), молекуле, обнаруженная у птиц, которая играет ту же роль, что и 2,3-BPG у людей; это приводит к способности связывать кислород при более низких парциальных давлениях.
Уникальные кровеносные легкие птиц также способствуют эффективному использованию кислорода при низком парциальном давлении O2. Эти две адаптации усиливают друг друга и объясняют замечательные высотные характеристики птиц.
Адаптация гемоглобина также распространяется и на людей. У тибетских женщин с генотипами с высоким насыщением кислородом, проживающих на высоте 4000 метров, выживаемость потомства выше. Естественный отбор, по-видимому, является основной силой, воздействующей на этот ген, потому что смертность потомства значительно ниже у женщин с более высоким сродством гемоглобина к кислороду по сравнению со смертностью потомства женщин с низким сродством гемоглобина к кислороду. Хотя точный генотип и механизм с помощью которого это происходит пока не ясны, отбор воздействует на способность этих женщин связывать кислород при низких парциальных давлениях, что в целом позволяет им лучше поддерживать важные метаболические процессы.
Синтез Гемоглобин (Hb) синтезируется в сложной последовательности этапов. Часть гема синтезируется в несколько этапов в митохондриях и цитозоле незрелых эритроцитов, в то время как части белка глобина синтезируются рибосомами в цитозоле. Выработка Hb продолжается в клетке на протяжении всего её раннего развития от проэритробласта до ретикулоцита в костном мозге. На этом этапе ядро теряется в эритроцитах млекопитающих, но не у птиц и многих других видов. Даже после потери ядра у млекопитающих остаточная рибосомная РНК обеспечивает дальнейший синтез гемоглобина до тех пор, пока ретикулоцит не потеряет свою РНК вскоре после попадания в сосудистую сеть (эта синтетическая гемоглобином РНК фактически придает ретикулоциту его сетчатый вид и название).
Структура гема
Гемоглобин является сложным белком класса гемопротеинов, то есть в качестве простетической группы здесь выступает гем — порфириновое ядро, содержащее железо. Гемоглобин человека является тетрамером, то есть состоит из 4 протомеров. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Субъединицы соединены друг с другом по принципу изологического тетраэдра. Основной вклад во взаимодействие субъединиц вносят гидрофобные взаимодействия. И α-, и β-цепи относятся к α-спиральному структурному классу, так как содержат исключительно α-спирали. Каждая цепь содержит восемь спиральных участков, обозначаемых буквами отA доH (от N-конца к C-концу).
Гем представляет собой комплекс протопорфиринаIX, относящегося к классу порфириновых соединений, с атомом железа(II). Этот кофактор нековалентно связан с гидрофобной впадиной молекул гемоглобина и миоглобина.
Железо(II) характеризуется октаэдрической координацией, то есть связывается с шестью лигандами. Четыре из них представлены атомами азота порфиринового кольца, лежащими в одной плоскости. Две другие координационные позиции лежат на оси, перпендикулярной плоскости порфирина. Одна из них занята азотом остатка гистидина в 93-м положении полипептидной цепи (участокF). Связываемая гемоглобином молекула кислорода координируется к железу с обратной стороны и оказывается заключённой между атомом железа и азотом ещё одного остатка гистидина, располагающегося в 64-м положении цепи (участокE).
Всего в гемоглобине человека четыре участка связывания кислорода (по одному гему на каждую субъединицу), то есть одновременно может связываться четыре молекулы. Гемоглобин в лёгких при высоком парциальном давлении кислорода соединяется с ним, образуя оксигемоглобин. При этом кислород соединяется с гемом, присоединяясь к железу гема на 6-ю координационную связь. На эту же связь присоединяется и монооксид углерода, вступая с кислородом в «конкурентную борьбу» за связь с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин.
Связь гемоглобина с монооксидом углерода более прочная, чем с кислородом. Поэтому часть гемоглобина, образующая комплекс с монооксидом углерода, не участвует в транспорте кислорода. В норме у человека образуется 1,2 % карбоксигемоглобина. Повышение его уровня характерно для гемолитических процессов, в связи с этим уровень карбоксигемоглобина является показателем гемолиза.
Несмотря на то, что углекислый газ переносится гемоглобином, он не конкурирует с кислородом за железосвязывающие позиции, а связан с аминогруппами белковых цепей, присоединенных к группам гема.