Антипсихоти́ческие препара́ты (антипсихо́тики), или нейролепти́ческие сре́дства (нейроле́птики) (от — нерв и — вбирающий, втягивающий), — психотропные препараты, подавляющие психическую (высшую) нервную деятельность, эмоциональное состояние, поведение и способные устранять бред, галлюцинации, другие проявления психоза, при этом они не нарушают сознания, однако подавляют психомоторное возбуждение. Другие, ранее употреблявшиеся названия этих препаратов — нейропле́гики, антишизофрени́ческие сре́дства, больши́е транквилиза́торы, атара́ктики.
История и общая характеристика
До открытия нейролептиков при купировании психозов применялись в основном препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды, внутривенное введение кальция и наркотический сон. В конце 40-х годов XX века при терапии психозов стали использоваться соли лития и антигистаминные средства. Кроме того, применялись инсулинокоматозная и электросудорожная терапия, а также психохирургия (лоботомия).
Самым первым антипсихотиком являлся хлорпромазин (аминазин), который синтезировался как антигистаминный препарат в 1950; его эффективность была обнаружена в 1952 году при проведении предварительных испытаний. Аминазин вышел на рынок и широко применялся с 1953 года для усиления наркоза и как успокаивающее средство, в том числе при шизофрении. Выделенный в 1952 году резерпин (алкалоид раувольфии) тоже применялся в качестве нейролептического препарата, но затем уступил место более эффективным препаратам в связи с его относительно низкой антипсихотической активностью. В 1950-е годы для лечения психозов применялись и другие алкалоиды раувольфии: дезерпидин (гармонил), ресцинамин (модерил) и раудиксин, которые тоже уступили место синтетическим нейролептикам. В 1958 году появились такие синтезированные антипсихотики первого поколения, как галоперидол, трифлуоперазин (трифтазин), тиопроперазин (мажептил) и др.
Термин «нейролептики» часто используют как название антипсихотических препаратов первого поколения — так называемых типичных (классических) антипсихотиков. Предложен был термин «нейролептики» в 1967 году, когда разрабатывалась классификация первых психотропных средств, и относился главным образом к препаратам, которые не только имеют выраженное антипсихотическое действие, но и способны часто вызывать характерные для них неврологические (экстрапирамидные) расстройства — нейролептический паркинсонизм, акатизию, дистонические реакции и др. В особенности часто эти побочные эффекты развиваются на фоне приёма таких антипсихотических средств, как галоперидол, аминазин и трифтазин, и нередко сопровождаются психическими побочными действиями: депрессия, выраженный страх и тревога, эмоциональная индифферентность.
Первоначально даже считалось, что развитие антипсихотического эффекта невозможно без появления экстрапирамидных расстройств и что терапевтический эффект можно соотносить и замерять по выраженности этих неврологических побочных действий На русском: . Однако впоследствии появились препараты нового ряда: клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд, зипразидон, арипипразол и др., — которые значительно реже вызывают характерные для типичных нейролептиков побочные действия, прежде всего неврологические. Появление этих препаратов, называемых атипичными антипсихотиками (атипичными нейролептиками), поставило под сомнение сам термин «нейролептик» в его прежнем понимании. Вместо этого термина в отношении данных препаратов часто употребляется термин «антипсихотики».
Названия «большие транквилизаторы» (major tranquilizers) и «атарактики» (ataractics) нейролептики носили по причине вызываемого ими выраженного седативного, снотворного и транквилизирующе-противотревожного эффекта и специфического состояния безразличия к внешним стимулам («атараксии»). Эти названия вышли из употребления, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все нейролептики, а некоторые из них, напротив, даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, особенно заметным в малых дозах.
Во второй половине 1960-х годов были разработаны и введены в практику первые представители парентеральных пролонгированных форм нейролептиков (флуфеназин-деканоат, флуфеназин-энантат, перфеназин-энантат, флупентиксол-деканоат, флушпирилен). В 1968 году появился клозапин, родоначальник группы атипичных нейролептиков, практически не вызывающий экстрапирамидных побочных эффектов, а в конце 1980-х — начале 1990-х годов другие атипичные антипсихотики. Однако после того, как в 1970-х годах в Финляндии умерло 8 из 16 пациентов, у которых при приёме клозапина развился агранулоцитоз, данный препарат был удалён с американского рынка, хотя продолжал использоваться в других странах. В 1990 году поступил в повторную продажу в США, поскольку было выяснено, что он эффективен при шизофренических психозах, резистентных к терапии, и менее склонен вызывать характерные для других антипсихотиков побочные действия.
С конца 1980-х годов начали создаваться и получать распространение в клинической практике «клозапиноподобные» атипичные нейролептики. В 1988—1993 годах был создан и введён в клиническую практику рисперидон, в 1992—1996 годах — оланзапин, в 1992—1997 годах — кветиапин, в 1990—1997 годах — сертиндол, в 1993—2000 годах — зипрасидон, в 2006—2009 годах — азенапин. Частичный агонист дофаминовых рецепторов арипипразол был введён в клиническую практику в 2002 году.
Показания Основным свойством антипсихотиков является способность эффективно влиять на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации и псевдогаллюцинации, иллюзии, нарушения мышления, расстройства поведения, психотические возбуждение и агрессивность, мания). Помимо этого, антипсихотики (в особенности атипичные) часто назначаются для лечения депрессивной и/или негативной (дефицитарной) симптоматики (апато-абулии, эмоционального уплощения, аутизма, десоциализации и др.). Тем не менее, в некоторых источниках высказывается сомнение по поводу способности этих средств влиять на дефицитарную симптоматику изолированно от продуктивнойКалинин В. В., Рывкин П. В. «Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел» . Психиатрия и психофармакотерапия, 1999, № 1.: исследований по эффективности атипичных антипсихотиков относительно преобладающей негативной симптоматики выполнено не было. Предполагается, что они устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику благодаря редукции бреда и галлюцинаций у психотических больных, редукции лекарственного паркинсонизма при переводе с типичного нейролептика на атипичный или редукции депрессивной симптоматики.
Атипичные антипсихотики широко применяются в том числе и при биполярном аффективном расстройстве.
По указанию Американской психиатрической ассоциации, антипсихотики не следует использовать в качестве препаратов первого выбора для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции. Также не следует назначать антипсихотики в качестве препаратов первого выбора при бессоннице. Как правило, два или более антипсихотических средств не должны назначаться при тех или иных расстройствах одновременно (за исключением случаев трёх неудачных попыток монотерапии, а также случаев, когда второй препарат назначается на фоне постепенного снижения дозировки первого).
Недопустимо одновременное назначение двух нейролептиков с преимущественно антипсихотическим эффектом (например, галоперидол + трифлуоперазин или галоперидол + мажептил) либо двух препаратов с седативным эффектом (например, хлорпромазин + тизерцин или тизерцин + хлорпротиксен). Одновременно три и более нейролептика не следует применять ни при каких обстоятельствах. Атипичные и типичные нейролептики не следует назначать одновременно, за исключением коротких периодов смены лечения.
Механизм действия, терапевтический и побочные эффекты Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин: Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия, под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.). Мезокортикальный путь. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др. Перевод: ) и когнитивные нарушения (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути при использовании типичных антипсихотиков нередко приводит — особенно при длительной терапии — к усилению негативных расстройств, усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга. Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к типичным для нейролептиков неврологическим побочным эффектам (экстрапирамидные расстройства): (паркинсонизму, акатизии, дистонии, тризму челюстей, слюнотечению, острой и поздней дискинезии), наблюдаемым более чем в 60 % случаев при лечении типичными антипсихотиками Перевод фрагмента: . Тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз). Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики приводят к повышению уровня гормона пролактина (гиперпролактинемии), которое может обусловливать ряд других побочных эффектов: галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновения опухоли гипофиза Перевод: Атипичные антипсихотики и опухоли гипофиза: исследование фармакобдительности Maguire GA Повышение уровня пролактина при терапии антипсихотиками: механизмы действия и клинические последствия (Consilium Medicum, том 08/N 6/2006). Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.
Благодаря снижению возбудимости D2-дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра нейролептики могут ослаблять тошноту, рвоту и икоту.
Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65 % (в первую очередь рецепторов D2-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 72 % и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78 % и более. По другим данным, эти показатели составляют 60—65 %, 75 % и 80 % соответственно. Получающийся диапазон (блокада 60—80 % дофаминовых рецепторов) составляет так называемое «терапевтическое окно», позволяющее, с одной стороны, добиться терапевтического эффекта, с другой — избежать гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств.