Эналапри́л (систематическое наименование: (S)-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин) — лекарственное средство, один из препаратов группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. В основном применяют для лечения высокого артериального давления (артериальной гипертензии), хронической сердечной недостаточности, для снижения смертности после сердечных приступов, а также при некоторых проблемах с почками, вызванных сахарным диабетом. Активный метаболит — эналаприлат — базовый препарат для лечения осложнённых гипертонических кризов при отсутствии противопоказаний.
Механизм действия и профиль безопасности эналаприла хорошо изучены, его эффективность клинически апробирована, в связи с чем данный препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 30.12.2009 № 2135-р. В анатомо-терапевтической классификации зарегистрирован под кодом C09AA02.
Свойства и получение В готовых лекарственных формах используется в виде малеата (соли малеиновой кислоты) с молекулярной массой 492,43 г/моль, которая представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде, растворимый в этиловом и метиловом спиртах.
Одним из методов синтеза эналаприла является восстановительное алкилирование аланилпролина этиловым эфиром 2-оксо-4-фенилбутеновой кислоты в условиях гидрирования в присутствии черни палладия 1,6 % или с использованием цианоборгидрида натрия:
История Ещё в начале XX века стало известно о влиянии нейрогуморальных факторов на развитие артериальной гипертензии. В 1930-х годах было открыто вещество, которое в настоящее время называется ангиотензин II. В 1950-х было доказано, что оно напрямую стимулирует синтез альдостерона, и через десять лет была изучена роль ангиотензинпревращающего фермента в нейрогуморальной регуляции давления крови и сформулирована концепция о функционировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Начался поиск веществ, способных подействовать на данном уровне. Первый препарат — антагонист к рецепторам ангиотензину II был синтезирован в 1969 году, им стал саралазин. Препарат обладал мощным, но крайне плохо прогнозируемым антигипертензивным эффектом, при одинаковой дозе он мог вызвать коллапс или наоборот — привести к резкому росту артериального давления.
Несмотря на неудачу, работы в этом направлении продолжились, и в 1971 году был синтезирован первый в мире ингибитор АПФ — тепротид. Интересна история его создания: в 1965 году бразильский ученый Ferreira, исследуя яд гремучей змеи, обнаружил его способность стабилизировать брадикинин. Выделенный из яда змеи препарат очень недолго использовался в клинической практике. Причинами этого были высокая токсичность препарата, малая длительность эффекта и необходимость внутривенного введения.
Продолжение исследований механизма функционирования ренин-ангиотензин-альдестероновой системы привело к тому, что в 1975 году был создан первый таблетированный ингибитор АПФ — каптоприл. Это было революционным открытием, начавшим новую эру в терапии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Фармацевтическая компания Merck & Co разрабатывала лекарственное средство — конкурент каптоприлу. В 1980 году сотрудниками Merck был синтезирован эналаприл, который стал вторым в мире ингибитором АПФ после каптоприла. Продолжительность клинического эффекта эналаприла составляла около 12—24 часов. Несколько десятилетий препарат активно применялся в клинической практике и продолжает оставаться эффективным средством контроля артериального давления.
Рандомизированное исследование препарата под эгидой министерства здравоохранения США проводилось в рамках ALLHAT.
Фармакология
Фармакодинамика
Как и у других препаратов данной группы, клинический эффект эналаприла обусловлен подавлением активности ангиотензинпревращающего фермента и, как следствие, уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I в тканях и циркулирующей крови. Уменьшение концентрации ангиотензина II, в свою очередь, приводит к вазодилатации, уменьшению секреции альдостерона, повышению концентрации калия и активности ренина в плазме крови. Гемодинамическими последствиями этих изменений становятся снижение периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), систолического и диастолического артериального давления, повышение сердечного выброса, уменьшение пост- и преднагрузки на миокард. Гипотензивный эффект препарата наиболее выражен при высокой концентрации ренина в плазме, при уменьшении его концентрации клинический эффект становится менее выраженным. У некоторых больных для достижения оптимального уровня артериального давления необходима терапия на протяжении нескольких недель.
Вазодилатирующий и некоторый диуретический эффект эналаприла также обеспечиваются блокадой разрушения брадикинина, который, в свою очередь, стимулирует синтез вазодилатирующих и почечных простагландинов. Повышение содержания брадикинина как в плазме, так и локально в органах и тканях организма блокирует патологические процессы, происходящие при хронической сердечной недостаточности в миокарде, почках, гладкой мускулатуре сосудов. При этом наблюдается усиление коронарного и почечного кровотока, при длительном применении (от 3—4 недель лечения) уменьшается гипертрофия левого желудочка и миофибрил стенок артерий резистивного типа, замедляется дилатация левого желудочка и улучшается кровоснабжение ишемизированного миокарда.
Благодаря умеренному диуретическому эффекту препарата уменьшается внутриклубочковая гипертензия, замедляется развитие гломерулосклероза и снижается риск возникновения хронической почечной недостаточности.
Снижение артериального давления в терапевтических пределах (не ниже 100 на 60 мм рт. ст.; значение варьируется в зависимости от пола, возраста, сопутствующих заболеваний) не оказывает влияния на мозговое кровообращение: поступление крови к головному мозгу поддерживается на должном уровне и на фоне сниженного артериального давления.
Внезапная отмена лечения не приводит к синдрому «отмены» (резкому подъёму артериального давления).
Фармакокинетика
Эналаприл является пролекарством, так как действующее вещество, в основном, не он сам, а его активный метаболит эналаприлат (продукт гидролиза в печени в присутствии фермента цитохрома P450 3A4), который ингибирует АПФ активнее, чем эналаприл.
Абсорбция препарата после приёма внутрь — 60 %, приём пищи не влияет на эффективность всасывания. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) для эналаприла составляет 1 ч, для эналаприлата — около 3—4 часов. Связь эналаприлата с белками плазмы достигает 50—60 %.
По данным разработчика препарата, время наступления гипотензивного эффекта при приёме внутрь составляет в среднем 1 ч, выраженность его достигает максимума через 4—6 ч и длится до 24 часов. Однако по данным независимых клинических исследований, клинический эффект от приёма эналаприла (за исключением некоторых комбинаций) сохраняется лишь на промежутке до 12 часов.
Эналаприлат хорошо проникает через гистогематические барьеры, исключая гематоэнцефалический барьер, небольшое количество проникает через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко.
Период полувыведения эналаприлата составляет 11 часов, при этом 60 % выводится почками (20 % — в виде эналаприла и 40 % — в виде эналаприлата) и 33 % — через кишечник (6 % — в виде эналаприла и 27 % — в виде эналаприлата). Удаляется при гемодиализе (скорость выведения 62 мл/мин) и перитонеальном диализе.
Эналаприлат также производится и как отдельное лекарственное средство (например, «Энап Р» фирмы KRKA, Словения) в виде раствора для внутривенного введения. Применяется при гипертонических кризах, злокачественной гипертензии, тяжёлой форме артериальной гипертензии и только в условиях стационара.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами Эналаприл усиливает действие этанола, замедляет выведение Li+; ослабляет действие лекарственных средств, содержащих теофиллин. Гипотензивное действие ослабляют НПВП, эстрогены; усиливают — диуретики, другие гипотензивные лекарственные средства (бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитраты, БМКК, гидралазин, празозин), лекарственные средства для общей анестезии, этанол. Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие лекарственные средства увеличивают риск развития гиперкалиемии. Лекарственные средства, вызывающие угнетение функции костного мозга, повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза. Иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики усиливают гематотоксичность.
Применение Основными показаниями к применению препарата являются артериальная гипертензия (симптоматическая, реноваскулярная, в том числе при склеродермии, и др.) и хроническая сердечная недостаточность. Средство также применяют с целью профилактики коронарной ишемии и у больных с дисфункцией левого желудочка (в том числе бессимптомной).
Артериальная гипертензия Имеются результаты целого ряда исследований, которые свидетельствуют о положительном влиянии эналаприла на прогноз заболевания у лиц, страдающих артериальной гипертензией. К примеру, результаты исследования ANBP2 (6083 больных, длительность — 4,1 года), выполненного в соответствии со стандартами доказательности класса А и представляющего собой рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой конечной точки по сравнению применения эналаприла и диуретиков, показали, что риск сердечно-сосудистых событий или смерти у больных, получавших ингибиторы АПФ, был на 11 % меньше, чем у принимавших диуретики (р=0,05). Оказалось, что способность эналаприла уменьшать риск осложнений и летального исхода была особенно выражена у мужчин в отношении риска инфаркта миокарда.
Хроническая сердечная недостаточность Эффективность применения эналаприла у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II—IV стадии подтверждается данными ряда плацебо-контролируемых исследований, проводимых двойным слепым методом (American Heart Association, 1984, Finland, 1986), в ходе которых использовался трёхмесячный курс препарата дозировкой по 5 мг 2 раза в день. Полученные результаты показали, что применение эналаприла обеспечивает долгосрочное улучшение гемодинамики и симптоматики, выражающееся в уменьшении размеров левого желудочка (по данным эхокардиоскопии), значительном увеличении фракции выброса (по данным радионуклидной вентрикулографии), снижении давления наполнения и увеличении систолического индекса. Кроме этого, отмечалось устойчивое облегчение симптомов по субъективным оценкам больных и существенное увеличение толерантности к физическим нагрузкам (оцениваемое по продолжительности упражнений на велоэргометре).
Данные, полученные в ходе исследовательской программы CONSENSUS, завершившейся в 1987 году, свидетельствовали о том, что эналаприл в дозе до 40 мг в сутки в сочетании с терапией сердечными гликозидами и мочегонными препаратами при приёме в течение 6 месяцев снижал риск смерти у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) IV стадии на 40 %, а при приёме в течение 12 месяцев — на 31 % по сравнению с плацебо. После 1 года все больные были переведены на приём эналаприла. В 1999 году был проведён анализ судьбы всех больных, участвовавших в этом исследовании. Данные катамнеза, собранные за 10 лет, свидетельствуют: риск смерти от хронической сердечной недостаточности в исследуемой группе на 30 % ниже, чем в среднем по популяции. Проведённое исследование показало, что эналаприл повышает продолжительность жизни больных с хронической сердечной недостаточностью в среднем в 1,5 раза. Применение эналаприла ведёт к росту качества жизни пациента.
Ишемическая болезнь сердца