Толл-подобные рецепторы (ТПР) () — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врождённом иммунитете. Например, толл-подобный рецептор 4 узнаёт и связывается с консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий — липополисахаридом.

Название происходит от подобия гена, кодирующего ТПР, с геном Toll.

Известно 13 толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, которые связывают различные лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток. У человека существует 10 толл-подобных рецепторов (от TLR1 до TLR10), у мыши — 12 (от TLR1 до TLR9, а также TLR11-13). Ген TLR11 у человека содержит несколько стоп-кодонов, и белок не синтезируется. Предполагается, что этот ген у человека репрессирован из-за гомологии естественного лиганда с профилином человека и его потенциальной реакции на этот белок.

История открытия

Происхождение названия Их название происходит от восклицания Кристианы Нюсляйн-Фольхард 1985 года: «Das war ja toll!» ( — Это было странно!), которое она произнесла при изучении мутаций у дрозофилы. Тогда мутировавшему гену, кодирующему эти необычные фенотипические проявления, было дано название Toll, а ген, кодирующий ТПР, подобен этому гену.

Дальнейшее изучение В 1996 году выяснилось, что этот ген отвечает не только за дорзо-вентральную поляризацию при эмбриональном развитии, но и за устойчивость дрозофилы к грибковой инфекции. Это открытие французского ученого Жюля Офмана было удостоено Нобелевской премии 2011 года. В 1997 году Руслан Меджитов и Чарлз Джейнуэй из Йельского университета обнаружили толл-подобный гомологичный ген у млекопитающих (сейчас он носит название TLR4). Оказалось, что TLR4 вызывает активацию ядерного фактора каппа-B NF-κB таким же образом, как и интерлейкин-1. Наконец, в 1998 году выяснилось, что лигандом для рецептора является компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий липополисахарид.

Функционирование

TIR домен После активации толл-подобных рецепторов происходит их олигомеризация. Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют участок специфического связывания с активированными толл-подобными рецепторами, TIR (от ) домен, который состоит из 3 консервативных участков, участвующих в белок-белковом взаимодействии. Всего существует 5 адаптерных белков с TIR-доменом: MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM и SARM. Различные рецепторы имеют свой набор этих адаптерных белков необходимых для передачи сигнала. Только рецептор TLR4 способен связывать все 5 белков.

Активация и передача сигнала В неактивном состоянии толл-подобные рецепторы находятся в мембране в мономерном состоянии. При активации они димеризуются, что приводит к последующей передаче сигнала внутрь клетки. Большинство рецепторов образуют гомодимеры, в то время как, например TLR2 образует гетеродимеры с TLR1 или TLR6 в зависимости от лиганда. Активация толл-подобных рецепторов происходит при связывании лигандов, которыми для них являются определённые структуры бактерий, вирусов и грибков. Функционирование некоторых толл-подобных рецепторов может также зависеть от ко-рецепторов. Например, TLR4 рецептор для распознавания бактериального липополисахарида требует наличия MD-2, CD14 и липополисахарид-связывающего белка.

После связывания лиганда и активации рецептора он связывается в цитоплазме с TIR домен-содержащими адаптерными белками, набор которых варьирует в зависимости от типа рецептора и сигнального пути. Например, TLR3 связывается с TICAM-1 (TRIF). TLR4 может взаимодействовать либо с MyD88 и TIRAP, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов, либо с TICAM-1 и TICAM-2, что приводит к синтезу интерферонов. Адаптерные белки связываются со специфическими ферментами-киназами (IRAK1, IRAK4, TBK1 или IKKi), которые значительно усиливают сигнал и приводят в конечном итоге к индукции определённых генов, которые определяют воспалительный ответ клетки. В целом, толл-подобные рецепторы являются одними из наиболее мощных клеточных генных модуляторов.

Типы Толл-подобные рецепторы активируются различными лигандами, которые, главным образом, являются структурными компонентами бактерий, вирусов и грибков. Они также различаются по адаптерным белкам, с которыми связываются их цитозольные фрагменты. Рецепторы, как правило, локализуются на клеточной мембране, но могут быть и внутри клетки. Набор толл-подобных рецепторов варьирует в зависимости от типа клетки.

Рецептор Лиганд(ы) Локализация лиганда Адаптерные белки Локализация рецептора Тип клеток TLR1 многочисленные триациллипопептиды Бактерии MyD88/TIRAP клеточная поверхность моноциты/макрофаги подтип дендритных клеток B-лимфоциты TLR2 многочисленные гликолипиды Бактерии MyD88/TIRAP клеточная поверхность моноциты/макрофаги Миелоидные дендритные клетки тучные клетки липопротеины Бактерии липопептиды Бактерии липотейхоевая кислота Бактерии пептидогликан Грамположительные бактерии HSP70 Клетки хозяина зимозан Грибы Прочие TLR3 двухцепочечная РНК, поли I:C Вирусы TRIF внешняя плазматическая мембрана и мембрана эндосом Дендритные клетки B-лимфоциты TLR4 липополисахарид Грамотрицательные бактерии MyD88/TIRAP/TRIF/TRAM клеточная поверхность моноциты/макрофаги Миелоидные дендритные клетки тучные клетки эпителий кишечника некоторые белки теплового шока Бактерии и клетки хозяина фибриноген Клетки хозяина гепарансульфатные фрагменты Клетки хозяина гиалуроновая кислота фрагменты Клетки хозяина Прочие TLR5 флагеллин Бактерии MyD88 клеточная поверхность моноциты/макрофаги подтип дендритных клеток эпителий кишечника TLR6 многочисленные диациллипопептиды Микоплазма MyD88/MAL клеточная поверхность моноциты/макрофаги тучные клетки B-лимфоциты TLR7 имидазохинолин Небольшие синтетические компоненты MyD88 внутриклеточная моноциты/макрофаги Плазмацитоидные дендритные клетки B-лимфоциты локсорибин (аналог гуанозина) бропиримин одноцепочечная РНК TLR8 небольшие синтетические компоненты; одноцепочечная РНК MyD88 внутриклеточная моноциты/макрофаги подтип дендритных клеток тучные клетки TLR9 неметилированные участки CpG ДНК Бактерии MyD88 внутриклеточная моноциты/макрофаги Плазмацитоидные дендритные клетки B-лимфоциты TLR10 неизвестно Неизвестно MyD88 клеточная поверхность моноциты/макрофаги B-лимфоциты TLR11 Профилин Уропатогенные бактерии MyD88 клеточная поверхность моноциты/макрофаги клетки печени почки эпителий мочевого пузыря TLR12 неизвестно неизвестно неизвестно TLR13 неизвестно неизвестно неизвестно

См. также NOD-подобные рецепторы RIG-I-подобные рецепторы Инфламмасома CD36

Ссылки Сигнальные пути толл-подобных рецепторов у человека

Примечания

Литература