Иммунотерапия рака (иногда называемая иммуноонкологией) – это искусственная стимуляция иммунной системы для лечения рака, помогающая иммунной системе естественным путём бороться с болезнью. Это программа фундаментальных исследований в области иммунологии рака и развивающейся специализации онкологии.

Иммунотерапия рака заключается в том, чтобы антитела белков иммунной системы могли обнаружить и связываться с молекулами, находящимися на поверхности опухолевых антигенов раковых клеток. Опухолевыми антигенами часто являются белки или другие макромолекулы (например, углеводы). Нормальные антитела связываются со внешними патогенами, но модифицированные иммунотерапевтические антитела связываются с опухолевыми антигенами, которые маркируются и идентифицируются как опухолевые клетки, для подавления или уничтожения иммунной системой.

В 2018 году американский иммунолог Джеймс Эллисон и японский иммунолог Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие терапии рака путём ингибирования негативной иммунной регуляции.

История Первые свидетельства иммунотерапии рака появились в Иберийском папирусе (1550 г. до н. э.): Египетский фараон Имхотеп (2600 г. до н. э.) использовал припарки с последующим разрезом для лечения опухоли; что облегчало развитие инфекции в нужном месте и вызвало регрессию опухоли. «В течение 17-го и 18-го веков различные формы иммунотерапии при раке получили широкое распространение... В XVIII и XIX веках для лечения рака использовались септические повязки, закрывающие язвенные опухоли. Хирургические раны оставляли открытыми, чтобы облегчить развитие инфекции, а гнойные язвы создавались намеренно... Один из наиболее известных эффектов микроорганизмов на рак был зарегистрирован в 1891 году, когда американский хирург Уильям Коли привил пациентам с неоперабельными опухолями Streptococcus pyogenes." "Коли тщательно изучил литературу, доступную в то время, и обнаружил 38 сообщений о раковых пациентах со случайной или ятрогенной лихорадочной рожей. У 12 пациентов саркома или карцинома полностью исчезла; а состояние других значительно улучшилось. Коли решил попробовать ятрогенную рожу в качестве терапии..."" Коли разработал токсин, который содержал тепловыделяющие бактерии Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens. До 1963 года это лечение использовалось для лечения саркомы". "Коли ввёл более 1000 раковым больным бактерии или их продукты". 51,9% пациентов [Коли] с неоперабельными саркомами мягких тканей показали полную регрессию опухоли и прожили на 5 лет дольше, а 21,2% пациентов не имели клинических признаков опухоли по крайней мере через 20 лет после этого лечения.…"

Категории Иммунотерапия может быть разделена на активную или пассивную. Активная иммунотерапия специфически нацелена на опухолевые клетки через иммунную систему. Например, вакцины против рака и CAR-T-клетки, а также таргетная терапия антителами. Напротив, пассивная иммунотерапия не нацелена непосредственно на опухолевые клетки, но усиливает способность иммунной системы их атаковать. К примеру, ингибиторы контрольных точек и цитокины.

Активная клеточная терапия направлена на уничтожение раковых клеток путём распознавания различных маркеров, известных как антигены. В вакцинах против рака цель состоит в том, чтобы сгенерировать иммунный ответ на эти антигены с помощью вакцины. В настоящее время одобрена только одна вакцина (sipuleucel-T для лечения рака предстательной железы). В клеточно-опосредованной терапии, такой как CAR-T-клеточная терапия, иммунные клетки извлекаются из пациента генетически модифицируются для распознавания опухолеспецифических антигенов и возвращаются пациенту. Типы клеток, которые могут быть использованы таким образом, - это естественные киллеры (NK), лимфокин-активированные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты и дендритные клетки. Наконец, могут быть разработаны специфические антитела, которые распознают опухолевые клетки и нацеливают их на уничтожение иммунной системой. Примеры таких антител включают ритуксимаб (нацеленный на CD-20), трастузумаб (нацеленный на HER-2) и цетуксимаб (нацеленный на EGFR).

Пассивная терапия антителами направлена на повышение активности иммунной системы без целенаправленного воздействия на опухолевые клетки. Например, цитокины непосредственно стимулируют иммунную систему и повышают иммунную активность. Ингибиторы контрольных точек нацелены на белки (иммунные контрольные точки), которые обычно ослабляют иммунный ответ. Это повышает способность иммунной системы атаковать опухолевые клетки. В настоящее время проводятся исследования по выявлению новых потенциальных мишеней для усиления иммунной функции. Одобренные ингибиторы контрольных точек включают такие антитела, как ипилимумаб и пембролизумаб.

Клеточная иммунотерапия Терапия дендритными клетками

Терапия дендритными клетками вызывает противоопухолевый ответ, заставляя их показывать опухолевые антигены лимфоцитам, что активирует последних, заставляя их убивать другие клетки, которые проявляют антиген. Дендритные клетки – это антигенпрезентирующие клетки (АПК) иммунной системы млекопитающих. При лечении рака они помогают нацеливаться на опухолевые антигены. Единственной одобренной терапией клеточного рака, основанной на дендритных клетках, является sipuleucel-T.

Одним из способов индуцирования дендритных клеток к представлению опухолевых антигенов является вакцинация аутологичными опухолевыми лизатами или короткими пептидами (небольшие части белка, соответствующие белковым антигенам на раковых клетках). Эти пептиды часто вводят в сочетании с адъювантами (высокоиммуногеннымивеществами) для усиления иммунных и противоопухолевых реакций. Другие адъюванты включают белки или другие химические вещества, которые привлекают и/или усиливают дендритные клетки, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Наиболее распространённым источником антигенов, используемых для вакцинации дендритных клеток при глиобластоме (ГБМ) как агрессивной опухоли головного мозга, были лизат цельной опухоли, РНК ЦМВ-антигена и ассоциированные с опухолью пептиды, такие как EGFRvIII.

Дендритные клетки также могут быть активны in vivo, заставляя опухолевые клетки экспрессировать GM-CSF. Это может быть достигнуто либо путём генной инженерии опухолевых клеток для получения GM-CSF, либо путём заражения опухолевых клеток онколитическим вирусом, экспрессирующим GM-CSF.

Другая стратегия состоит в том, чтобы удалить дендритные клетки из крови пациента и приумножить их вне организма. Дендритные клетки усиливаются в присутствии опухолевых антигенов, которые могут представлять собой один опухолеспецифический пептид/белок или лизат опухолевых клеток (раствор разрушенных опухолевых клеток). Эти клетки (с дополнительными адъювантами) инфузируются и провоцируют иммунный ответ.

Терапия дендритными клетками включает использование антител, которые связываются с рецепторами на поверхности дендритных клеток. Антигены могут быть добавлены к антителу и могут индуцировать созревание дендритных клеток и обеспечивать иммунитет к опухоли. В качестве мишеней для антител использовались рецепторы дендритных клеток, такие как TLR3, TLR7, TLR8 или CD40. Интерфейс дендритных клеток и NK-клеток также играет важную роль в иммунотерапии. Разработка новых стратегий вакцинации на основе дендритных клеток должна также охватывать стимулирующую NK-клетки потенцию. Крайне важно систематически мониторить то, какой результат оказывают естественные киллеры в противоопухолевых клинических испытаниях.

Одобренные препараты Sipuleucel-T (Provenge) был одобрен для лечения бессимптомного или с минимальными симптомами метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы в 2010 году. Лечение заключается в удалении антигенпрезентирующих клеток из крови методом лейкафереза и выращивании их с помощью гибридного белка PA2024, полученного из GM-CSF и простатспецифической простатической кислой фосфатазы (PAP) и реинфузии. Этот процесс повторяется три раза.

Терапия CAR-T-клетками

Предпосылкой иммунотерапии CAR-T является модификация Т-клеток для распознавания раковых клеток с целью более эффективного нацеливания и уничтожения их. Учёные собирают Т-клетки у людей, генетически изменяют их, чтобы добавить химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически распознаёт опухолевые клетки, а затем вводят полученные CAR-Т-клетки пациентам, чтобы атаковать их опухоли.

Одобренные препараты Тисагенлеклеусел (Kymriah) – это химерный рецептор антигена (CAR-Т) терапии, был одобрен FDA в 2017 году для лечения острого лимфобластного лейкоза (ALL). Это лечение удаляет CD19-позитивные клетки (В-клетки) из организма (включая больные и нормальные клетки, продуцирующие антитела).

Аксикабтаген цилолеусел (Yescarta) – ещё одна терапия CAR-T, одобренная в 2017 году для лечения острого лимфобластного лейкоза (DLBCL).

Терапия антителами

Антитела являются ключевым компонентом адаптивного иммунного ответа, играя центральную роль как в распознавании чужеродных антигенов, так и в стимулировании иммунного ответа. Антитела представляют собой Y-образные белки, продуцируемые некоторыми B-лимфоцитами, и состоят из двух областей: антигенсвязывающего фрагмента (Fab), который связывается с антигенами, и области кристаллизации фрагмента (Fc), которая взаимодействует с так называемыми Fc-рецепторами экспрессируемыми на поверхности различных типов иммунных клеток, включая макрофаги, нейтрофилы, и NK-клетки. Многие иммунотерапевтические схемы включают антитела. Технология моноклональных антител проектирует и генерирует антитела против специфических антигенов, таких как те, которые присутствуют на поверхности опухоли. Эти антитела чувствительны к антигенам опухоли, поэтому могут быть введены в опухоль.

Типы антител

Коньюгация В лечении рака используются два типа препаратов:

Голые моноклональные антитела – это антитела без добавленных элементов. Большинство методов лечения антителами используют этот тип антител. Конъюгированные моноклональные антитела присоединяются к другой молекуле, которая либо цитотоксична, либо радиоактивна. Токсичные химические вещества обычно используются в качестве химиотерапевтических препаратов, но могут использоваться и другие токсины. Антитело связывается со специфическими антигенами на поверхности раковых клеток, направляя терапию на опухоль. Антитела, связанные с радиоактивными соединениями, называются радиоактивно мечеными. Химиомаркированные или иммунотоксиновые антитела маркируются химиотерапевтическими молекулами или токсинами соответственно. Исследования также продемонстрировали конъюгацию агониста TLR с противоопухолевым моноклональным антителом.

Области Fc