Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — сравнительно редкое, но опасное для жизни расстройство, связанное с приёмом психотропных препаратов, преимущественно антипсихотиков (нейролептиков). ЗНС наблюдается не только в психиатрической практике, он может встречаться также у пациентов с любой патологией и у здоровых лиц в случаях назначения им нейролептиков.
Кроме того, ЗНС может наблюдаться и при назначении других дофаминугнетающих препаратов (в общем смысле дофаминолитиков) или при прерывании приёма агонистов дофамина (дофаминомиметиков), причём в последнем случае, по мнению некоторых авторов, следует говорить не об истинном злокачественном нейролептическом синдроме, а о ЗНС-подобном синдроме. Помимо нейролептиков, ЗНС может возникать вследствие приёма таких средств, как метоклопрамид, дезипрамин, , литий, фенелзин, тетрабеназин, резерпин, , флуоксетин, кокаин, амфетамин.
Расстройство было впервые описано J. Delay и соавторами в 1960 году у пациентов, получавших галоперидол, хотя сходные наблюдения встречались и ранее — примерно с 1956 г., почти сразу после введения антипсихотиков в клиническую практику.
Факторы риска Практически все нейролептики, включая и атипичные, могут быть причиной ЗНС, но наиболее часто в качестве причин ЗНС упоминаются галоперидол, флуфеназин (модитен) и хлорпромазин (аминазин).
К внешним факторам риска, в том числе связанным с параметрами антипсихотической терапии, относятся: высокие дозы нейролептиков, особенно стартовые быстрое повышение нейролептической нагрузки (дозы антипсихотика) изначальное использование высокопотентного препарата или переход на него применение препаратов пролонгированного действия внутримышечное введение препаратов совместное использование предрасполагающих лекарственных средств, как, например, литий, антихолинергические препараты, некоторые антидепрессанты, кларитромицин отмена антипаркинсонических препаратов электросудорожная терапия в анамнезе недостаточный контроль над нейролептическими экстрапирамидными симптомами высокая температура и влажность окружающей среды
Факторы, связанные с физиологическим состоянием пациентов: обезвоживание организма (важнейшее условие развития ЗНС, подчёркиваемое практически всеми авторами) физическое истощение, в том числе алиментарное алкоголизм дефицит железа органические заболевания головного мозга с мозговой недостаточностью, такие как умственная отсталость, посттравматическая энцефалопатия, стойкие экстрапирамидные расстройства, деменция (в том числе в исходе ВИЧ-инфекции), особенно деменция с тельцами Леви органические поражения в прошлом — родовая травма, асфиксия, черепно-мозговая травма, инфекционные заболевания ЦНС, токсикозы беременности у матери и др. эпизоды ЗНС в анамнезе, а также наличие в анамнезе других побочных эффектов нейролептической терапии кататония в анамнезе аллергические реакции в анамнезе психомоторное возбуждение послеродовой период интеркуррентная инфекция нарушения водно-электролитного баланса дисфункция щитовидной железы фон с и аллергическими реакциями
Кроме того, к факторам риска некоторые исследователи относят состояние спутанности и делирий, диагноз «аффективный психоз», мужской пол, пожилой возраст. Другие исследователи отмечают, что данное осложнение чаще всего поражает людей молодого и среднего возраста — от 20 до 40 (или до 50) лет. Некоторые авторы говорят об асимметричном двухполюсном распределении случаев ЗНС по возрасту пациентов: первый пик приходится на период 20—40 лет, второй — на лиц старше 70 лет.
Злокачественный нейролептический синдром может развиться в любые сроки после начала лечения или увеличения дозы антипсихотика (от нескольких часов до дней, месяцев и лет), однако более характерно появление синдрома в течение первых 24—72 часов. В 2/3 случаев ЗНС развивается в первую неделю лечения, и в подавляющем большинстве случаев его возникновение относится к первым 14 или, по данным других авторов, к первым 30 дням от начала терапии. ЗНС может также возникать после резкого прекращения приёма нейролептика на фоне синдрома отмены.
Распространённость Данные о частоте ЗНС среди пациентов, получавших антипсихотики, противоречивы. Большинство авторов определяют её в пределах 0,02—3,23%.
Имеются указания, что применение высокопотентных нейролептиков вызывает ЗНС у 0,5—3,2% пациентов, а низкопотентные препараты вызывают это осложнение гораздо реже — более чем в 2 раза, в 0,02—1,4% случаев.
В течение 1990-х — 2000-х годов отмечалось значительное снижение частоты злокачественного нейролептического синдрома — до 0,07—0,2% и даже до 0,01—0,02%, что связывают с сокращением применения в ряде стран типичных антипсихотиков и с лучшей осведомленностью врачей об этой патологии.
У мужчин ЗНС встречается в 2 раза чаще, чем у женщин. Причина этого факта не вполне ясна; возможно, он обусловлен тем, что мужчины чаще принимают нейролептики.
Патогенез Патогенез не вполне ясен, однако рассматриваются главным образом две гипотезы: 1) нарушения обмена дофамина в ЦНС; 2) периферический эффект нейролептиков — воздействие их на скелетные мышцы.
Согласно первой, наиболее распространённой гипотезе, блокада нейролептиками центральных дофаминергических рецепторов (главным образом D2-рецепторов) в стриатуме и гипоталамусе обусловливает , являющуюся основой повышения температуры и . Снижение дофамина также регулирует серотонинергические структуры в стриатуме и гипоталамусе, отвечающие за процессы терморегуляции. Кроме того, предполагается, что нейролептики вызывают блокаду и что это приводит к растормаживанию сегментарных нейронов симпатической нервной системы и развитию тахикардии, тахипноэ, артериальной гипертензии.
Согласно другой гипотезе, причиной мышечной ригидности и последующего повышения температуры является периферическая дофаминовая блокада, вызывающая усиленное сокращение скелетных мышц вследствие генетической предрасположенности, обусловленное комплексом изменений, таких как усиление обмена кальция в мышечной ткани из-за повышенного его поступления через активированные кальциевые каналы и/или высвобождения из саркоплазматического ретикулума; расстройство митохондриальной оксидации; активация кальмодулина; сдвиги в обмене глюкозы и холестерина. Этот процесс также похож на патофизиологические механизмы развития злокачественной гипертермии и раскрывает генез рабдомиолиза при злокачественном нейролептическом синдроме. Установлено и прямое токсическое воздействие нейролептиков на ткань скелетной мускулатуры, вызывающее её ригидность.
Некоторыми авторами также отмечается, что в патогенезе ЗНС играют значительную роль иммунологические нарушения и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, которые приводят к нейросенсибилизации организма, последующему аутоиммунному поражению ЦНС и висцеральных органов. Возникающие на определённом этапе течения злокачественного нейролептического синдрома нарушения гомеостаза, особенно водно-электролитного баланса, представляют собой одну из причин возникновения тяжёлых нарушений гемодинамики, глубоких расстройств сознания и смертельного исхода.
Клиническая картина Характеризуется нарушениями со стороны неврологической, психической и соматической сферы. Основные клинические проявления ЗНС: мышечная ригидность, лихорадка (гипертермия), вегетативные сдвиги, психические нарушения. Обычно первыми возникают экстрапирамидные неврологические расстройства и кататонические проявления.
Как правило, симптоматика злокачественного нейролептического синдрома продолжается в среднем до 7—14 дней, но может растягиваться и на период до 30 дней. При использовании препаратов-пролонгов продолжительность данного состояния увеличивается в два раза.
Мышечная ригидность и другие неврологические проявления
Прогрессирующая — один из наиболее существенных признаков ЗНС. Она, а также другие экстрапирамидные нарушения наблюдаются при злокачественном нейролептическом синдроме у 97% больных. Это первый и ранний симптом заболевания, у большинства пациентов предшествующий повышению температуры, хотя иногда выраженность обоих симптомов нарастает одновременно.
Степень выраженности мышечной ригидности разная — от мышц до симптома «свинцовой трубы», когда наблюдается крайняя к . Если злокачественный нейролептический синдром обусловлен применением атипичных нейролептиков, экстрапирамидная симптоматика, в том числе мышечная ригидность, выражена слабее, может отсутствовать в начале приступа или не развиваться вообще.
Кроме того, при ЗНС могут наблюдаться следующие экстрапирамидные расстройства: и акинезия, , миоклонус, тремор, хорея, опистотонус, дизартрия, афония, дисфагия, акатизия, дистония (тризм, блефароспазм, окулогирный криз), , гиперрефлексия, клонус стоп, нистагм и , дискоординация. Из-за шаркающей семенящей походки в некоторых случаях возникают трудности при ходьбе. Неврологические последствия иногда остаются на месяцы и годы после выздоровления от злокачественного нейролептического синдрома.
Прямым следствием мышечной ригидности является повышение температуры тела.
Гипертермия Второй из основных признаков ЗНС, наблюдается у 95—98% пациентов (по другим данным – 34%). Характерен неправильный тип лихорадки, часто с инверсией температурной кривой, когда утренняя температура выше вечерней.
Температура чаще всего фебрильная: 38,5—42°С. Описаны редкие случаи атипичного злокачественного нейролептического синдрома с незначительным подъёмом температуры или даже без него.
Вегетативные сдвиги Соматические нарушения при злокачественном нейролептическом синдроме, обусловленные дисфункцией вегетативной нервной системы, многообразны: тахикардия и другие сердечные , артериального давления (повышение систолического давления на начальных этапах заболевания и его снижение вплоть до коллапса при утяжелении состояния), тахипноэ, бледность кожи, потливость, слюнотечение, недержание мочи, задержка мочи. При тахикардии нередко наблюдается пульс-температурная диссоциация, когда выраженность тахикардии не соответствует уровню лихорадки. Важный признак ЗНС — симптомы обезвоживания: сухость слизистых оболочек, впалые глаза, пониженный , обложенный язык.
Психические нарушения Психические сдвиги при ЗНС встречаются в 97% случаев и весьма разнообразны: от тревоги, спутанности, возбуждения или делирия до онейроидного помрачения сознания (сменяющегося по мере утяжеления состояния пациента аменцией, оглушением, сопором и комой), тяжёлой кататонии (кататонический ступор с мутизмом, активным негативизмом, явлениями каталепсии, который может сменяться кататоническим возбуждением с импульсивностью, двигательными и речевыми стереотипиями). Часто наблюдаются колебания уровня нарушения сознания. Помрачение сознания с мутизмом, развивающееся при ЗНС, нередко напоминает фебрильную шизофрению.
Кататоническая симптоматика — одно из первых проявлений злокачественного нейролептического синдрома, возникающее наряду с неврологической. Её выраженность в процессе развития ЗНС нарастает и вскоре перекрывает экстрапирамидные нарушения, доминируя в психическом статусе больных.
Сложность нередко представляет проведение дифференциального диагноза между психическими проявлениями основного заболевания, по поводу которого проводилась нейролептическая терапия, и нарушениями, обусловленными развитием ЗНС.
Буллёзный дерматит Некоторые из российских авторов рассматривают в качестве прогностически неблагоприятного фактора при ЗНС присоединение , для которого характерно возникновение пузырей различной величины, наполненных серозно-геморрагическим содержимым, в местах, подвергающихся сдавлению: пятки, ягодицы, коленные и локтевые суставы. Пузыри обычно возникают через несколько дней от момента повышения температуры и быстро лопаются, под их поверхностью определяются глубокие трофические язвы. Развиваются обширные глубокие некрозы кожи, подкожной клетчатки, мышц; могут также развиться инфекционно-септические осложнения, острая почечная недостаточность, вызванная интоксикацией, поражения других внутренних органов.