Флудараби́н (Флударабина фосфат) — цитостатический препарат, антиметаболит из группы антагонистов пуринов. Обладает весьма выраженной иммуносупрессивной активностью, превосходящей иммуносупрессивную активность меркаптопурина, азатиоприна и метотрексата.
В силу выраженной иммуносупрессивной активности флударабина фосфат получил применение не только по основным показаниям (лимфолейкозы и неходжкинские лимфомы), но и в качестве одного из компонентов режима кондиционирования реципиента при трансплантации костного мозга, а также при лечении острых форм реакций трансплантата против хозяина и реакций отторжения трансплантата.
Флударабина фосфат сам не обладает противоопухолевой активностью при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), однако повышает концентрацию активного метаболита цитарабина в лейкозных клетках, так называемого 5-ара-ЦТФ, и улучшает результаты лечения ОМЛ цитарабином и доксорубицином, что послужило причиной разработки современных протоколов лечения ОМЛ со включением флударабина фосфата — так называемых FLAG-режимов: флударабин-фосфат 30 мг/м2, цитарабин 1,5 г/м2, даунорубицин 40 мг/м2, Г-КСФ.
Фармакологическое действие Флударабин является фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.
Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата — 2-фтор-ара-АТФ. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.
К настоящему времени некоторые аспекты действия 2-фтор-ара-АТФ остаются невыясненными, однако можно предположить, что его влияние на синтез ДНК, РНК и белка способствует ингибированию клеточного роста, а основным фактором в этом процессе является ингибирование синтеза ДНК. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты больных хроническим лимфолейкозом активируют механизм обширной фрагментации ДНК и апоптоза.
Фармакокинетика Фармакокинетика 2-фтор-ара-А исследовалась после в/в введения в виде болюсной инъекции, кратковременной инфузии, после длительной инфузии, а также после приёма внутрь флударабина фосфата.
Исследования с 2-фтор-ара-А продемонстрировали одинаковую фармакокинетическую картину у больных хроническим лимфолейкозом и неходжкинскими лимфомами низкой злокачественности.
Не было выявлено чёткой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных. Однако частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксичности флударабина (в виде угнетения гемопоэза).
Всасывание После приёма препарата внутрь Cmax 2-фтор-ара-А в плазме достигаются через 1-2 ч и составляют примерно 20-30 % от уровня, определяемого к концу в/в инфузии. Средняя биодоступность находилась в пределах 50-65 % после однократного и повторного приёмов. После одновременного приёма препарата с пищей наблюдалось незначительное повышение биодоступности (AUC), незначительно уменьшение Cmax 2-фтор-ара-А и увеличение времени достижения Cmax, при этом в конечной фазе не менялся.
Распределение и метаболизм 2-фтор-ара-АМФ является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Другой метаболит — 2-фтор-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом в организме собаки, обнаруживается в человеческом организме в минимальных количествах.
После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкМ и достигается к окончанию инфузии. Определение соответствующего уровня 2-фтор-ара-А после пяти введений препарата показали умеренную кумуляцию с равной 4,4-4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. В течение пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме увеличились в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной.
Исследования in vitro с белками плазмы крови выявили отсутствие тенденции к связыванию 2-фтор-ара-А с белками.
Выведение Фармакокинетические процессы после достижения имеют 3 фазы: начальную — с около 5 мин, промежуточную — с 1-2 ч и конечную — с около 20 ч.
Сравнение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий клиренс составляет 79 мл/мин/м² (2,2 мл/мин/кг), а средний — 83 л/м² (2,4 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После в/в введения и приёма внутрь флударабина фосфата концентрации 2-фтор-ара-А в плазме и AUC увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как , плазменный клиренс и уровни распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы и имеют линейный характер.
2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60 % введённой в/в дозы препарата).
Исследования баланса массы у лабораторных животных с 3H-2-фтор-ара-АМФ показали полное выведение с мочой вещества с радиоактивной меткой.
Фармакокинетика на внутриклеточном уровне 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. 2-фтор-ара-АТФ является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 ч после инфузии и характеризовался значительным колебанием от средней величины, составляющей примерно 20 мкМ. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках был также значительно выше, чем его максимальный уровень в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях У лиц со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.
Показания B-клеточный хронический лимфолейкоз; неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности.
Режим дозирования Препарат должен применяться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Рекомендуемая доза для взрослых при в/в введении составляет 25 мг/м² в сутки, ежедневно, в течение 5 дней, через каждые 28 дней.
При хроническом лимфолейкозе лечение продолжают до достижения максимально выраженного эффекта (в среднем проводят 6 циклов), после чего терапию следует прекратить.
При неходжкинских лимфомах лечение Флударой проводят до достижения полной или частичной ремиссии (в среднем 6 циклов). После достижения наибольшего эффекта следует оценить необходимость проведения двух циклов консолидирующей терапии. По данным клинических испытаний, большинство пациентов с неходжкинскими лимфомами получило не более 8 циклов лечения.
Рекомендуемая доза препарата для приёма внутрь составляет 40 мг/м² в сутки в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки следует принимать целиком, не разжёвывая и не ломая, запивая водой, независимо от приёма пищи.
Пациентам с нарушениями функции почек и КК от 30 до 70 мл/мин дозу препарата уменьшают на 50 %. При этом необходим постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. При КК менее 30 мл/мин Флудара противопоказана.
Правила приготовления и введения раствора Для приготовления раствора лиофилизированный порошок необходимо растворить в 2 мл стерильной воды для инъекций, при этом твёрдая масса должна полностью раствориться в течение 15 сек или быстрее. 1 мл полученного раствора будет содержать 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннитола и натрия гидроксида для поддержания рН на уровне 7,7 (рН раствора должен составлять от 7,2 до 8,2).
Для проведения инфузии в шприц набирают объём раствора, содержащего рассчитанную дозу препарата, и дополнительно разводят 100—125 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Длительность инфузии составляет приблизительно 30 мин. Для проведения в/в инъекции к 10 мл физиологического раствора добавляют объём раствора, содержащего необходимую дозу препарата. В/в инъекцию проводят медленно.
При приготовлении и использовании раствора Флудары необходимо соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия препарата на организм при случайном повреждении флакона или пролитии раствора рекомендовано использование латексных перчаток и защитных очков. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата.
Беременным женщинам работать с Флударой запрещено.
Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Необходимо дать разъяснения по применению и уничтожению препарата в соответствии с правилами использования цитостатических средств. Рассыпанный или оставшийся препарат может быть утилизирован сожжением.
Побочное действие Наиболее частые побочные эффекты и реакции, которые в наибольшей степени связаны с применением препарата, приведены ниже в соответствии системам органов. Их частота (типичные ≥1 %; редкие <1 % — ≥0,1 %) определена на основании клинических испытаний, независимо от наличия причинно-следственной связи с лечением Флударой. Очень редкие (<0,1 %) были выявлены на этапе постмаркетинговых исследований.
Со стороны организма в целом: типичные явления — лихорадка, ознобы, инфекция, недомогание, слабость, утомляемость.
Со стороны системы кроветворения: типичные явления — нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
Наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 сут от начала лечения, тромбоцитов — на 16сут. Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Длительный эффект Флудары в виде снижения числа Т-лимфоцитов может привести к увеличению возникновения оппортунистических инфекций, включая инфекции, возникающие в результате реактивации латентной вирусной инфекции, например, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Со стороны обмена веществ: типичные явления — синдром лизиса опухоли, включающий гиперурикемию, гиперфосфатемию, гипокальциемию, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гематурию, уратную кристаллурию и нарушение функции почек. Первыми признаками этого синдрома может быть острая боль в поясничной области и гематурия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: типичные явления — периферическая невропатия, нарушения зрения; редко — коматозное и возбуждённое состояние, спутанность сознания; очень редко — неврит зрительного нерва, зрительная невропатия, слепота.
Со стороны дыхательной системы: типичные явления — пневмонии; редко — лёгочные инфильтраты, пневмониты, фиброзы, сопровождающиеся одышкой и кашлем.
Со стороны пищеварительной системы: типичные явления — тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит; редко — изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы, кровотечения из ЖКТ.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — сердечная недостаточность, аритмии.
Со стороны мочеполовой системы: очень редко — геморрагический цистит.
Дерматологические реакции: типичные — кожная сыпь; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Прочие: вне зависимости от аутоиммунных процессов в анамнезе и результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, в некоторых случаях — смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после окончания применения препарата.
Противопоказания выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);