В биохимии и фармакологии лиганд — это химическое соединение (часто, но не всегда, малая молекула), которое образует комплекс с той или иной биомолекулой (чаще всего белком, например клеточным рецептором, но иногда, например, с ДНК) и производит, вследствие такого связывания, те или иные биохимические, физиологические или фармакологические эффекты. В случае связывания лиганда с белком лиганд обычно является малой сигнальной молекулой, связывающейся со специфическим участком связывания на белке-мишени (например, на рецепторе). В случае связывания лиганда с ДНК лиганд обычно также является малой молекулой или ионом, или белком который связывается с двойной спиралью ДНК.
Связывание лиганда с рецептором обычно происходит при помощи сил межмолекулярного взаимодействия, таких, как ионные связи, водородные связи, Силы Ван-дер-Ваальса (Вандерваа́льсовы си́лы) — силы межмолекулярного (и межатомного) взаимодействия с энергией 10—20 кДж/моль. Этим термином первоначально обозначались все такие силы, в современной науке он обычно применяется к силам, возникающим при поляризации молекул и образовании диполей. Открыты Й. Д. Ван дер Ваальсом в 1869 году.
Вандерваальсовы силы межатомного взаимодействия инертных газов обуславливают возможность существования агрегатных состояний инертных газов (газ, жидкость и твёрдые тела).
К вандерваальсовым силам относятся взаимодействия между диполями (постоянными и наведёнными). Название связано с тем фактом, что эти силы являются причиной поправки на внутреннее давление в уравнении состояния реального газа Ван-дер-Ваальса. Эти взаимодействия, а также водородные связи, определяют формирование пространственной структуры биологических макромолекул.
Вандерваальсовы силы также возникают между частицей (макроскопической частицей или наночастицей) и молекулой и между двумя частицами . Связывание или ассоциация лиганда с рецептором (так называемый «докинг» лиганда в специфическую «нишу» в рецепторе) обычно обратима и кратковременна. Обратный процесс называется диссоциацией лиганда из связи с рецептором. Необратимое ковалентное связывание лиганда с рецептором или другой молекулярной мишенью для данного лиганда является редкостью в биологических системах, по крайней мере в физиологических условиях. Однако искусственные, экзогенные лиганды, необратимо ковалентно связывающиеся с молекулами-мишенями, конечно, существуют, и даже имеют важное значение в медицине, как, например, необратимо алкилирующие ДНК противоопухолевые препараты алкилирующего типа или необратимо инактивирующие МАО антидепрессанты группы ИМАО, или необратимо инактивирующий α-адренорецепторы феноксибензамин. В отличие от принятого определения лиганда в металлоорганической и неорганической химии, для процесса взаимодействия лиганда с биомолекулами-мишенями совершенно неважно (и не требуется), чтобы лиганд взаимодействовал именно с металлом-кофактором в составе биологической молекулы (тем более что не все биологические молекулы содержат металлы в качестве кофакторов). Связывание лиганда именно с металлосодержащим сайтом биологической молекулы, тем не менее, в биологических системах часто встречается и имеет важное биологическое значение и для транспортных белков, таких, как гемоглобин (транспортирующий кислород, углекислый газ и способный транспортировать также другие эндогенные газы, в частности эндогенный угарный газ, эндогенный сероводород и эндогенный оксид серы (IV)), и для каталитических ферментов, многие из которых являются металлоферментами (содержат в составе активного каталитического центра ион того или иного металла в координационном комплексе с белком).
Связывание лиганда с рецептором (рецепторным белком) изменяет его конформационное состояние (трёхмерную пространственную конфигурацию). А это, в свою очередь, может приводить к изменению функционального состояния белка (например, к активации или инактивации рецептора или фермента, к диссоциации одной из субъединиц составного белка или, наоборот, к обретению белком в результате связывания с лигандом способности присоединять другой специфический лиганд или другой белок, или к открытию сопряжённого с белком ионного канала, или к само-фосфорилированию или иной самомодификации белка, или появлению возможностей для его фосфорилирования или иной модификации другим белком, и т. д.). В понятие «лиганда» включаются и субстраты ферментов, и распознаваемые антителами антигены, и разнообразные агонисты, антагонисты и обратные агонисты, в том числе эндогенные, такие, как нейромедиаторы, гормоны, цитокины и хемокины, и ингибиторы и активаторы тех или иных ферментов или регуляторных белков, и факторы транскрипции, и экзогенные, такие, как лекарства и т. д. Сила связывания лиганда с белком-мишенью (например, рецептором) называется «сродством», или аффинностью, лиганда к белку-мишени (например, рецептору). Сила связывания лиганда с белком-мишенью определяется не только силой прямых взаимодействий лиганда с данным белком (например, рецептором), но и микроокружением белковой молекулы, в частности, присутствующими вокруг молекулами растворителя, которые могут играть доминантную роль в обеспечении адекватных межмолекулярных взаимодействий нековалентного характера между лигандом и белком-мишенью (вода, липиды клеточной мембраны) и белков-партнёров (в случае, например, олигомерных рецепторов или G-белок-связанных рецепторов). В частности, повышение сродства трансмембранных рецепторов к эндогенным агонистам в присутствии холестерина и сфинголипидов является причиной того, что эти рецепторы, как правило, размещаются в определённых местах клеточной мембраны, называемых липидными рафтами и обогащённых холестерином и сфинголипидами.
Радиолигандами называют меченые радиоактивной меткой (тем или иным радиоактивным изотопом) достаточно высокоаффинные и селективные по отношению к некоторому желаемому подтипу рецепторов соединения, которые используются как in vivo для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с целью изучения распределения этих рецепторов в живом организме и степени связывания с этими рецепторами тех или иных лекарств в клинически применяемых дозах, так и in vitro в качестве «горячих лигандов» для определения аффинности (степени сродства к рецептору) «холодного лиганда».
Степень сродства лиганда к рецептору (аффинность лиганда к рецептору) Взаимодействие большинства лигандов с их сайтами связывания может быть охарактеризовано в терминах степени сродства лиганда к рецептору (аффинности лиганда к рецептору). В целом, высокая степень сродства того или иного лиганда к данному конкретному подтипу рецепторов (высокая аффинность лиганда к этому подтипу рецепторов) является результатом более сильного межмолекулярного взаимодействия между рецептором и его лигандом, и наоборот — меньшая степень сродства лиганда к данному рецептору (меньшая аффинность к этому рецептору) является, как правило, следствием меньшей силы межмолекулярного взаимодействия между ними. Это также означает, что, в целом, высокоаффинное (то есть с высоким сродством, иначе говоря, сильное) связывание лиганда с рецептором предполагает более продолжительное по времени пребывание лиганда на рецепторе (а значит, и больший процент занятости рецепторов при сравнительно низких дозах или концентрациях лиганда). Кроме того, высокая аффинность связывания лиганда с рецептором (высокое сродство лиганда к нему) часто имеет важные физиологические последствия, поскольку некоторая часть энергии связывания лиганда с рецептором (которая, естественно, выше при «высокоаффинном», с высоким сродством, связывании, как предполагающем большую силу межмолекулярного взаимодействия) может быть использована для изменения пространственной конфигурации рецептора, которая, в свою очередь, может привести к активации или, наоборот, деактивации рецептора и к открытию связанного с рецептором ионного канала или к изменению поведения (повышению или снижению активности) связанного с рецептором фермента или регуляторного белка. Таким образом, более аффинный (имеющий более высокое сродство к рецептору) лиганд с большей вероятностью окажется физиологически и фармакологически активным (то есть проявляющим ту или иную степень внутренней агонистической активности, с каким бы знаком она ни была — агонистом или же обратным агонистом). Однако это не гарантировано — высокоаффинные «нейтральные антагонисты», а вернее, агенты, близкие к нейтральным антагонистам, то есть имеющие очень малую по модулю внутреннюю агонистическую активность, близкую к нулю, но тем не менее проявляющие высокую или очень высокую степень сродства к рецептору, аффинности к нему — тоже существуют.
Рецепторный лиганд, который может связываться с рецептором, изменять пространственную конфигурацию этого рецептора таким образом, что это приводит к его активации, и быть, как следствие этого, способным вызывать тот или иной физиологический или биохимический ответ клетки (быть триггером такого ответа) — называется агонистом по отношению к этому рецептору. Связывание агониста с рецептором может быть охарактеризовано как с точки зрения того, насколько велик максимальный физиологический ответ, который может быть получен при стимуляции максимально доступного количества рецепторов данным конкретным агонистом («внутренняя агонистическая активность»), так и с точки зрения того, какая молярная концентрация данного агониста требуется для вызывания физиологического ответа той или иной силы («кривая зависимости доза-эффект»), и с точки зрения того, какая молярная концентрация данного агониста требуется для того, чтобы вызвать физиологический ответ в 50 % от максимально достижимого для данного агониста («половинная максимальная эффективная концентрация», или EC50, ЭК50). Таким образом определённая и измеренная величина EC50 как раз и является количественной характеристикой меры аффинности агониста к рецептору (меры его сродства к нему). Если же измерять концентрацию, которая требуется для получения 50 % от «максимально достижимого физиологического ответа вообще», а не 50 % от максимально достижимого для данного конкретного агониста (принимая за максимально достижимый, то есть за 100 % — максимальный эффект от эндогенного агониста), то мы получим значение EC50, которое зависит как от значения аффинности агониста (степени его сродства к рецептору), так и от соотношения его внутренней агонистической активности к внутренней агонистической активности эндогенного агониста, принятой за 100 %. Таким образом определённая EC50 будет количественной мерой не одной только лишь аффинности, а молярной активности вещества (его «потентности»), которая есть функция и от аффинности (сродства к рецептору), и от внутренней агонистической активности («рецепторной эффективности») данного лиганда.