Прото́нная терапи́я является одним из видов корпускулярной терапии (Particle therapy), которая использует пучок протонов высокой энергии для облучения больной ткани, наиболее часто при терапии рака.
Физические принципы
Как и другие виды радиотерапии, облучение пучком протонов ставит целью избирательное уничтожение клеток больной ткани в результате взаимодействия ионизирующих частиц с веществом внутри клеток. Электрически заряженный протон, проникая в вещество, теряет свою энергию, преимущественно за счёт ионизации атомов и молекул. При достаточно большом числе актов ионизации это может приводить к непосредственной гибели клетки, в результате повреждения внутриклеточных мембран или воздействия образованных радиолизом химически активных радикалов. Либо происходит множественное повреждение ДНК, с которым не могут справиться механизмы её репарации, и клетка теряет способность к размножению.
В сравнении с фотонами (гамма-излучение) или лёгкими электронами тяжёлые заряженные частицы, такие как протоны и ещё более тяжёлые ионы, при торможении в веществе имеют характерную особенность зависимости энерговыделения от, собственно, энергии: чем медленнее движется ион, чем меньше его энергия, тем больше её выделяется на единицу пройденного пути. Зависимость энерговыделения от пройденного пути имеет ярко выраженный пик Брэгга вблизи полной остановки частицы. Пробег протона в веществе определяется его энергией, которую можно подобрать с таким расчётом, чтобы пик пришёлся на облучаемую ткань.
Благодаря большой массе при ионизации (электромагнитном взаимодействии с электронами атомов) протоны испытывают слабое поперечное рассеяние в ткани, разброс длины их пробега также мал. Пучок можно сфокусировать на опухоль во всех трёх направлениях, минимизируя повреждения окружающих здоровых тканей. Энергия протонного пучка выбирается в диапазоне 70 до 250 МэВ, что соответствует пробегу в воде до 38 см, то есть позволяет облучать опухоль в любой части организма. Ткани, расположенные до Брэгговского пика, получают некоторую дозу, меньшую, чем опухоль в пике, и значительно меньшую, чем при облучении фотонами. Более того, эта доза может быть ещё уменьшена за счёт прецизионного вращения либо самого пучка вокруг пациента с помощью специального устройства гантри, либо вращения пациента при фиксированном пучке протонов. Ткани, расположенные за Брэгговским пиком, практически не получают ионизационной дозы.
Для равномерного облучения объёмных опухолей используется композиция протонов разной энергии, которые образуют так называемый модицифицированный пик Брэгга (SOBP — Spread Out Bragg peak).
История Впервые использовать для облучения протонный пучок предложил Роберт Уилсон в 1946 году«Radiological Use of Fast Protons» , R. R. Wilson, Radiology, 47:487-491 (1946). Первые эксперименты по облучению пациентов были проделаны на ускорителях, построенных для физических исследований, в Радиационной лаборатории в Беркли (США) в 1954 и в Уппсальского университета (Швеция) в 1957Proton radiotherapy with the Uppsala cyclotron. Experience and plans , S. Graffman, A. Brahme, B. Larsson, Strahlentherapie, 1985 Dec, 161(12):764-70..
В 1961 году началось сотрудничество между и Центральной больницей штата Массачусетс по развитию метода протонной терапии. Было пролечено 9116 пациентов вплоть до закрытия лаборатории в 2002 годуRobert R. Wilson (1914–2000): the first scientist to propose particle therapy — use of particle beam for cancer treatment , Masahiro Endo, Radiological Physics and Technology volume 11, pages 1–6 (2018).. Все терапевтические программы Гарвардской циклотронной лаборатории были перенесены в специально построенный центр протонной терапии Бостонской клиники.
В СССР терапевтический протонный пучок с энергией до 200 МэВ был получен на синхроциклотроне Объединённого института ядерных исследований (Дубна) в 1967 году. Пучок выводился в специализированное процедурное помещение, пристроенное к корпусу синхроциклотрона, где было размещено ротационное кресло для фиксации пациента, дозиметрическое, юстировочное и другое вспомогательное оборудование, предназначенное для контроля облучения пациентов50 лет назад на протонном пучке синхроциклотрона ОИЯИ был облучен первый пациент. Еженедельник ОИЯИ № 49(4391), 7 декабря 2017 ..
В 1985 году создана международная некоммерческая организация PTCOG (Particle Therapy Co-Operative Group), объединяющая усилия по развитию протонной терапии. Организация проводит регулярные международные конференции PTCOG (в 2022 году прошла 60-я) и школы, издаёт рецензируемый журнал International Journal of Particle Therapy.
В США в 1990 году на базе разработанного в Фермилабе компактного синхротронаFermilab Builds Proton Accelerator to Treat Cancer , Batavia Chronicle, January 4, 1989. был построен специализированный клинический центр протонной терапии в городе Лома-Линда, штат Калифорния, Loma Linda University Medical Center (), поставивший лечение на поток. К 2005 году центр облучил свыше 10000 пациентов.
В 2007 году начал облучать пациентов первый компактный сверхпроводящий циклотрон, разработанный компанией ACCEL (в том же году поглощёна Varian Medical Systems)The VARIAN 250 MeV Superconducting Compact Proton Cyclotron: Medical Operation of the 2nd Machine, Production and Commissioning Status of Machines No. 3 to 7 , H. Rocken et al., Proc. Cyclotrons-2010, p.283..
Методы Применяются несколько разных подходов к терапии с использованием протонных пучков.
Метод «напролёт» Метод стереотаксической протонной терапии использует узкий пучок очень высокой энергии, пронзающий пациента насквозь. Используя 2 или более ракурсов, можно добиться получения достаточно высокой дозы для повреждения клеток в нужной области пересечения лучей при выживаемости окружающих тканей. Метод разрабатывался с 1950-х годовПротонная лучевая терапия в России и мире (обзор) , В.И. Костюченко, В.О. Карпунин, С.И. Самарин, А.С. Углов, 2017, однако сравнительно редко применяется и в 2000-х, например, в медицинском протонном центре ПИЯФ в Гатчине на 1 ГэВ синхроциклотроне СЦ-1000 для терапии аденомы гипофизаРезультаты стереотактической протонной терапии аденом гипофиза , М.В. Копанева и др., Сибирский онкологический журнал, 2008, приложение №1..
Широкий рассеянный пучок Исторически "классическая" (с использованием пика Брэгга) протонная терапия использовала намеренно рассеянный пучок, создающий равномерное облучение широкой области. Для создания избирательности облучения опухоли применялись коллиматоры и дегрейдеры, создающие необходимый профиль пучка, изготавливаемые индивидуально для каждого поля облучения каждого пациента.
Фокусированный сканирующий пучок С начала 1990-х годов наиболее распространён метод облучения сфокусированным , который «закрашивает» опухоль управляемым отклонением в поперечном направлении, и вариацией его пробега в глубину изменением энергии протонов. Интенсивность пучка, определяющая дозу в каждой точке, также управляется согласно программе лечения. Метод рутинно используется в медицинском центре PSI c 1996 года.
Флеш-терапия FLASH-терапия — это новый подход к облучению как рентгеновскими лучами, так и пучками частиц, в том числе протонов, находящийся в стадии разработки и доклинических испытаний. Экспериментально показано ещё в 1966 годуUnexpected dose-rate effect in the killing of mice by radiation , S. Hornsey and T. Alper, Nature, 210:212–213, 1966., что выживаемость клеток зависит не только от полученной дозы ионизирующего излучения, но и от темпа поглощения этой дозы. Флеш-терапия подразумевает возможность облучения сверхвысокой дозой (десятки грей) в течение короткого импульса (миллисекунды). При этом облучение пациента может быть однократным, в то время как обычная процедура подразумевает разбиение полной дозы на десятки суточных фракций, с лимитом 2 Зв/фракцию. Биохимический механизм флеш-эффекта неясен и является предметом активного изучения.
К 2030 году в Объединенном институте ядерных исследований (ОИЯИ) в Дубне появится центр для проведения экспериментальных и клинических исследований в области ядерной медицины. Пилотной установкой и основой центра станет протонный медицинский ускоритель MSC-230, который построят уже в 2024 году. Одна из перспективных областей его применения — протонная флэш-терапия, позволяющая излечивать тяжелые онкологические заболевания за доли секунды.
Оборудование Для первых экспериментов с протонной терапией использовались уже имеющиеся ускорители, построенные для экспериментов по физике высоких энергий. Как правило, это были громоздкие синхроциклотроны на слишком высокую энергию, очень дорогие в эксплуатации, и непригодные для копирования. Так, например, синхроциклотрон терапевтического центра в Орсэ (Франция) имеет суммарную массу 900 тонн. Для протонной терапии с использованием пика Брэгга типичный диапазон энергий пучка от 70 до 250 МэВ, что соответствует магнитной жёсткости 2.4 Т*м. Такие энергии невозможно достичь в классическом циклотроне из-за релятивисткой поправки в частоте обращения, поэтому используют изохронные циклотроны или синхротроны, реже другие опции.
На февраль 2019 года по данным PTCOG (Particle Therapy Co-Operative Group), в мире, включая установки в научно-исследовательских институтах, действовали 92 протонных ускорителя, применяемых для лечения заболеваний. Большая часть из них работает в США (31), Японии (20) и Германии (8).
Циклотроны В большинстве центров для ускорения пучка используется изохронный циклотрон, в котором среднее поле возрастает с радиусом, а вертикальная устойчивость создаётся секторами с азимутальной вариацией магнитного поляIsochronous Cyclotron C250 for Proton Therapy Application , Yu.G. Alenitsky et al., Proc. RuPAC-2008, Zvenigorod, Russia, p.342.. Пучок ускоряется до максимальной энергии требуемого диапазона, например 250 МэВ, а вариация энергии осуществляется пропусканием пучка через специальную мишень, в которой протоны теряют энергию на ионизацию материала. Это является одним из главных недостатков циклотрона, накладывает дополнительные требования на радиационную защиту.
Для достижения максимальной энергии диаметр полюсов циклотрона достигает 3-5 метров, а масса от 200 до 300 тонн, что также ведёт к удорожаниям инфраструктуры и является существенным недостатком. Для снижения массы разработаны компактные сверхпроводящие изохронные циклотроныThe Protontherapy Superconducting Cyclotron , E. Acerby et al., Proc. Cyclotrons-1995, Cape Town, South Africa, p.614.New superconducting cyclotron driven scanning proton therapy systems , H-U. Klein et al., NIM B, Vol.241, Issues 1–4, December 2005, Pages 721-726.SHI succeeds in developing a superconducting cyclotron for proton therapy , 26 October 2021, с полем 2.4 Т и выше, и массой менее 100 тонн. Пучок из циклотрона квазинепрерывный, сгустки следуют с частотой ускоряющей ВЧ-системы, с высоким средним током в 1 мкА и выше, что является главным преимуществом циклотрона, позволяет быстро набирать необходимую дозу.
Синхроциклотроны также позволяют получать нужную энергию, однако в них ускорение происходит в импульсном режиме, хотя и с большой частотой, поскольку в цикле ускорения варьируется только частота ВЧ, но не ведущее поле. Тем не менее, импульсное ускорение до некоторой степени лишает циклотрон его главного преимущества.
Синхротроны