Ресвератро́л — природный фитоалексин, производное транс-стильбена, полифенол.
Синтезируется некоторыми растениями в качестве защитной реакции против паразитов, таких как бактерии или грибы.
В экспериментах с мышами и крысами были выявлены противоопухолевые, противовоспалительные, понижающие уровень сахара в крови, кардиопротекторные и другие положительные эффекты ресвератрола. Кроме того, в 2003 году была открыта способность ресвератрола увеличивать продолжительность жизни некоторых беспозвоночных, а после и короткоживущих рыб. С другой стороны, часть экспериментов не выявила данного эффекта. Клинических испытаний для подтверждения подобных эффектов на людях не проводилось.
Ресвератрол содержится в кожуре винограда и других фруктов, в какао и в орехах. Также содержится в вине (в красном в среднем 0,2—5,8 мг/л, в белом содержание в 3—4 раза ниже ), источником ресвератрола также является горец японский (), содержание ресвератрола в нём от 0,15 до 1,77 мг/г сухой массы.
Впервые упоминается в 1939 году в статье японского исследователя M. Takaoka.
Биологические свойства Рекомендации по ежедневному потреблению ресвератрола в основном основаны на арифметическом преобразовании доз для животных на человека. Подтверждения терапевтической эффективности этих рассчитанных концентраций ресвератрола у людей всё ещё нет. Независимые исследования показали, что ежедневное потребление ресвератрола в диапазоне 700–1000 мг/сутки хорошо переносится без токсических эффектов и что концентрации ≤2 г/сутки безвредны при кратковременном применении. Суточная доза 1 г в день считается эффективной для лечения различных заболеваний у людей.
Противоопухолевое действие В 1997 году было установлено, что ресвератрол предотвращает развитие рака кожи у мышей при воздействии на неё канцерогеновJang M., Cai L., Udeani G. O., Slowing K. V., Thomas C. F., Beecher C. W., Fong H. H., Farnsworth N. R., Kinghorn A. D., Mehta R. G., Moon R. C., Pezzuto J. M. (1997). Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes // Science, 275 (5297): 218—220.. С тех пор было проведено много исследований на различных модельных объектах, показывающих противоопухолевое действие ресвератролаBaur J. A., Sinclair D. A. (2006). Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence // Nat. Rev. Drug Discov., 5 (6): 493—506.. Однако результатов клинических исследований на людях пока нетAthar M., Back J. H., Tang X., et al. (November 2007). Resveratrol: a review of preclinical studies for human cancer prevention // Toxicology and Applied Pharmacology, 224 (3): 274—283.. Предварительные исследования фармакокинетики ресвератрола на 10 добровольцах показали, что, возможно, даже высокие дозы ресвератрола не будут оказывать противоракового действия у людейBaur J. A., Sinclair D. A. (2006). Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence // Nat. Rev. Drug Discov., 5 (6): 493—506..
Исследования на модельных объектах показали, что in vivo противоопухолевое действие ресвератрола ограничено его низкой биодоступностьюNiles R. M., Cook C. P., Meadows G. G., Fu Y. M., McLaughlin J. L., Rankin G. O. (October 2006). Resveratrol is rapidly metabolized in athymic (nu/nu) mice and does not inhibit human melanoma xenograft tumor growth // The Journal of Nutrition, 136 (10): 2542—2546.. Наиболее серьёзные доказательства противоопухолевой активности ресвератрола получены для опухолей желудочно-кишечного тракта и кожи, то есть тех мест, где возможно его прямое действие.
Так, ресвератрол (1 мг/кг орально) уменьшал количество и размер опухолей в пищеводе у крысLi Z. G., Hong T., Shimada Y., Komoto I., Kawabe A., Ding Y., Kaganoi J., Hashimoto Y., Imamura M. (2002). Suppression of N-nitrosomethylbenzylamine (NMBA)-induced esophageal tumorigenesis in F344 rats by resveratrol // Carcinogenesis 23 (9): 1531—1536.. В ряде исследований было продемонстрировано профилактическое или сокращающее опухоли действие малых доз ресвератрола (0,02—8 мг/кг орально) в случае рака желудка и прямой кишки крыс, вызванных канцерогенами. У мышей ресвератрол предотвращал развитие рака кожи, индуцируемое ультрафиолетовым излучением, но в то же время пероральное введение не оказывало действия на инокулированые клетки меланомы, лейкемию и рак желудка<ref>Gao X., Xu Y. X., Divine G., Janakiraman N., Chapman R. A., Gautam S. C. (July 2002). Disparate in vitro and in vivo antileukemic effects of resveratrol, a natural polyphenolic compound found in grapes // The Journal of Nutrition, 132 (7): 2076—2081.</ref>. Однако, при внутрибрюшинном введении замедлял развитие карциномы ЛьюисаKimura Y., Okuda H. (June 2001). Resveratrol isolated from Polygonum cuspidatum root prevents tumor growth and metastasis to lung and tumor-induced neovascularization in Lewis lung carcinoma-bearing mice // The Journal of Nutrition, 131 (6): 1844—1849..
Кроме того, эффективность ресвератрола по увеличению апоптоза и замедлению роста раковых клеток была продемонстрирована на различных клеточных моделях.Yoon D. H., Kwon O. Y., Mang J. Y., Jung M. J., Kim D. Y., Park Y. K., Heo T. H., Kim S. J. Protective potential of resveratrol against oxidative stress and apoptosis in Batten disease lymphoblast cells // Biochem Biophys Res Commun. 14 Sep 2011.Roy S. K., Chen Q., Fu J., Shankar S., Srivastava R. K. Resveratrol Inhibits Growth of Orthotopic Pancreatic Tumors through Activation of FOXO Transcription Factors // PLoS One. 2011; 6(9): e25166.
Предполагается, что ресвератрол может быть использован в качестве безвредного лекарства для подавления сигнала Wnt при раковых заболеванияхHui-Jye Chen, Le-Shiang Hsu, Yu-Ting Shia, Meng-Wei Lin, Chung-Ming Lin (2012) The β-catenin/TCF complex as a novel target of resveratrol in the Wnt/β-catenin signaling pathway // Biochemical Pharmacology, 84(9), 1143—1153..
Влияние на продолжительность жизни Группа исследователей (Howitz и Синклер) в 2003 г. в журнале «Nature» опубликовала исследование, результат которого указывал, что ресвератрол значительно продлевает срок жизни дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Позднее исследования, проведенные Синклер, показали, что ресвератрол также увеличивает продолжительность жизни нематод Caenorhabditis elegans и дрозофилы. В 2007 году другая группа исследователей воспроизвела результаты Синклера с С.elegans, но третья группа не смогла достичь последовательного увеличения продолжительности жизни D.melanogaster и C.elegans. Как предполагалось, эффект ресвератрола был основан на активации экспрессии гена деацетилазы гистонов Sir2, однако в 2011 году были опубликованы результаты исследований, согласно которым, ресвератрол не активирует экспрессии Sir2, а сам белок SIR2 не влияет на продолжительность жизни. Как отмечают авторы этих исследований, эффект ресвератрола, наблюдаемый в одних экспериментах и не наблюдаемый в других, может зависеть от состояния объектов, на которых производятся опыты, и действует ресвератрол не через активацию экспрессии Sir2, а через другие механизмы.
На клеточном уровне ресвератрол способен снижать уровень NO-индуцируемого апоптоза в хондроцитах. Обработка клеток совместно с ним снижает SNP-индуцируемую экспрессию p21 и p53, а также снижает уровень экспрессии прокаспазы-3 в хондроцитах. Также, добавление ресвератрола к старым гепатоцитам увеличивает уровни сфингомиелина и фосфатидилсерина в плазмалемме. У старых мышей, по сравнению с молодыми, нарушена ацетилхолиновая регуляция мозгового кровотока. Добавка ресвератрола к пище старых мышей восстанавливает ацетилхолин-зависимую регуляцию и возвращает нормальное взаимодействие нейронов с капиллярами головного мозга. Данный эффект связан с уменьшением кортикальной экспрессии NADPH-оксидазы и снижением количества маркеров окислительного стресса (изопростаны и нитротирозин). Таким образом, ресвератрол, возможно, продлевает нормальное функционирование мозга при старении.
В 2006 году итальянские ученые получили первый положительный результат добавок ресвератрола в пищу позвоночных. Они исследовали рыб Nothobranchius furzeri, средняя продолжительность жизни которых — 9 недель. Было обнаружено, что максимальная доза ресвератрола увеличила среднюю продолжительность жизни на 56 % по сравнению с контрольной группой. К концу жизни рыбы, употреблявшие ресвератрол, показали значительно более высокую общую активность и повышение способностей к обучению. Авторы отмечают незначительное увеличение смертности у молодых рыб, вызванное ресвератролом и предположили, что его слабое токсическое действие стимулирует защитные механизмы.
Позднее в том же году Синклер сообщил, что ресвератрол способен противодействовать пагубному воздействию диеты с высоким содержанием жиров в организме мышей. В опытах диета с высоким содержанием жиров также усугублялась добавлением гидрогенизированного кокосового масла в стандартную диету, а также давала им 60 % энергии из жиров. В опыте мыши потребляли примерно на 30 % больше калорий, чем контрольные мыши. Мышей кормили по стандартной диете и по диете с высоким содержанием жира плюс 22 мг/кг ресвератрола. У второй группы риск смерти был на 30 % ниже, чем у мышей с высоким содержанием жиров в диете без ресвератрола. В итоге смертность мышей на диете с повышенным содержанием жира и ресвератролом была примерно такой же, как и в контрольной группе с нормальной диетой.
Позже в рамках Программы тестирования средств, прерывающих старение (Interventions Testing Program, ITP) Национального института старения были протестированы эффекты трёх разных доз ресвератрола на молодых мышах, содержащихся на стандартной диете. Несмотря на то, что дозы были в семь-восемь раз выше, чем в эксперименте Синклера с мышами на диете с высоким содержанием жира, увеличения продолжительности жизни не наблюдалось. Однако недавно южнокорейские ученые показали положительное влияние ресвератрола на теломеразную активность стволовых клеток собаки.
Кроме положительного влияния на продолжительность жизни испытуемых животных, ресвератрол может оказывать и противоположный эффект. Он способен служить сенсибилизатором при радиотерапии рака лёгких, так как усиливает вызванное ионизирующей радиацией преждевременное старение в раковых клетках через апоптоз-независимый путь, значительно увеличивая долю SA-β-gal-положительных клеток.
В 2008 году Дэвид Синклер продал ресвератрол фармацевтическому гиганту GlaxoSmithKline за 720 миллионов долларов, уверяя, что препарат является активатором сиртуинов (sirt1). Синклер выразил уверенность, что эта молекула в будущем будет приниматься людьми ежедневно для того, чтобы предотвратить сердечные заболевания, инсульт и рак.
Однако проверка ресвератрола в клинических исследованиях показала, что ресвератрол не активирует sirt1.
Также 2010 году ученые из Pfizer опубликовали статью, в которой сделан вывод: «Работа Синклера над сиртуинами была ложью, так как ресвератрол не является прямым активатором sirt1».
На данный момент нет ни одного исследования, подтверждающего, что ресвератрол продлевает жизнь человека.
Другие свойства
Нейропротекторное действие В 2008 году исследователи из Weill Cornell Medical College Корнеллского университета сообщили, что использование диеты с ресвератролом значительно снижает образование в мозгу животных бляшек, характерных для болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. У мышей прием ресвератрола снижал количество бляшек в гипоталамусе (примерно на 90 %), стриатуме (примерно на 89 %) и в области медиальной коры (примерно на 48 %). У людей теоретически прием ресвератрола может уменьшить образование бета-амилоидных бляшек, ассоциированных с возрастными изменениями в мозгу. Исследователи предполагают, что одним из механизмов этого процесса является связывание ресвератролом ионов меди. Нейропротекторное действие ресвератрола было подтверждено на различных модельных организмах.
Противовоспалительное действие