Росиглитазон — лекарственное средство, гипогликемический препарат из группы тиазолидиндионов, повышает чувствительность тканей к инсулину, применяется при сахарном диабете второго типа. Другой зарегистрированный в России препарат этого класса — пиоглитазон.
Росиглитазон разработан фармацевтической компанией GlaxoSmithKline (GSK) как самостоятельный препарат или для использования в комбинации с метформином или с глимепиридом. Запатентован в 1987 году, срок действия патента истек в 2012 году.
Ряд исследований показывает повышенный риск сердечно-сосудистых событий при приёме росиглитазона, однако компания, производящая препарат, длительное время скрывала эти данные.
Продажа росиглитазона прекращена в Великобритании, Испании и Индии в 2010 году, в Новой Зеландии и Южной Африке в 2011 году.
История
Росиглитазон был запатентован в 1987 году и одобрен FDA США для медицинского применения в 1999 году, а EMA — в 2000 году. EMA, однако, потребовало два постмаркетинговых исследования долгосрочных побочных эффектов, одно для хронической сердечной недостаточности, а другое для сердечно-сосудистых эффектов. Препарат был одобрен для контроля гликемии у людей с диабетом 2 типа, что измерялось по гликозилированному гемоглобину A1c (HbA1c) в качестве суррогатной конечной точки, сходной с таковой других пероральных противодиабетических препаратов. Спор о побочных эффектах резко сократил использование росиглитазона.
Несмотря на эффективность росиглитазона в снижении уровня сахара в крови при сахарном диабете 2 типа, его применение резко сократилось, поскольку исследования показали очевидную связь с повышенным риском сердечных приступов и смерти. Неблагоприятные эффекты, которые, как утверждается, были вызваны росиглитазоном, были предметом более 13 000 судебных процессов против GSK; по состоянию на июль 2010 года GSK согласился урегулировать более 11 500 таких исков.
Некоторые рецензенты рекомендовали, чтобы росиглитазон был снят с рынка, но комиссия FDA не согласилась, и он остается доступным в США. С ноября 2011 года по ноябрь 2013 года федеральное правительство не разрешало продажу Avandia без рецепта сертифицированного врача; Кроме того, пациенты должны были быть проинформированы о рисках, связанных с его использованием, и препарат должен был быть приобретен по почте через указанные аптеки. В 2013 году FDA сняло свои прежние ограничения на розиглитазон после пересмотра результатов исследования 2009 года, которое не продемонстрировало повышенный риск сердечного приступа.
В 2009 году консенсусная группа диабетических ассоциаций Европы и США единогласно высказалась против применения росиглитазона.
В сентябре 2010 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало в приостановить действие препарата, поскольку стало очевидным, что его терапевтическая польза не превышает риски. Он был снят с рынка в Великобритании, Испании и Индии в 2010 году, а также в Новой Зеландии и Южной Африке в 2011 году.
После начала продаж в 1999 году их годовой объём достиг максимума в 2006 году — приблизительно $2,5 млрд. Однако после публикации 2007 года, связавшей использование препарата с повышенным риском сердечного приступа, продажи снизились и в 2012 году составили $9,5 млн.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика Росиглитазон принимается перорально и практически полностью всасывается в кишечнике (99,8% препарата обнаруживается связанным с белками плазмы крови).
Фармакодинамика Как и другие тиазолидиндионы, росиглитазон, попадая в клетку, взаимодействует с рецепторами PPARγ и изменяет экспрессию генов. PPARγ экспрессируется главным образом в жировой ткани, где он регулирует гены, участвующие в дифференцировке жировых клеток (адипоцитов), поглощении и хранении жирных кислот и поглощении глюкозы. Он также обнаружен в бета-клетках поджелудочной железы, эндотелии сосудов и макрофагах.
Метаболизируется с цитохромом P450 изоформы 2C8 и выводится с мочой.
Механизм действия Основной механизм действия росиглитазона — повышение чувствительности тканей к инсулину. Являясь селективным агонистом рецепторов PPAR-гамма клеточного ядра, росиглитазон связывается с PPARγ в жировых клетках и повышает их чувствительность к инсулину. Устраняя таким образом инсулинорезистентность, росиглитазон, как и другие препараты класса тиазолидиндионов, усиливает физиологическое действие эндогенного инсулина. В результате концентрация инсулина в крови снижается.
Препараты группы тиазолидиндионов, к которой относится росиглитазон, обладают, как утверждается в некоторых источниках, умеренным антигипертензивным действием, стабилизируют профиль липидов в сыворотке крови. Также отмечается, что росиглитазон участвует в регуляции эндокринной функции жировой ткани, ослабляя факторы развития сосудистых осложнений диабета. Однако в листке-вкладыше к росиглизатону, выпускаемому в США, указано, что он повышает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности на 19% и вследствие этого оказывает вредное воздействие на сердце. По данным исследований, росиглитазон вызывает больше тромботических сердечно-сосудистых событий, чем плацебо или фармакологически активные вещества, с которыми он сравнивался в клинических испытаниях.
Эффективность и безопасность
По данным на 2009 год росиглитазон имеет доказанную эффективность и серьёзные противопоказания. Препарат должен применяться для лечения только тех пациентов, которым он показан, и с учётом известных рисков.
Росиглитазон увеличивает риск инфаркта миокарда и риск смерти по сердечно-сосудистым причинам, а больные диабетом второго типа и без того имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, из-за чего он не должен применться у больных с сердечной недостаточностью. При этом общий риск смерти при терапии росиглитазоном соответствует среднему по популяции.
Клинические исследования
Опубликованные к 2007 году исследования не предоставили доказательств эффективности росиглитазона по улучшению качества жизни пациентов. В них не обнаружено положительное влияние на результаты, ориентированные на пациента — смертность, заболеваемость, побочные эффекты, затраты, связанные со здоровьем, и качество жизни.
К 2009 году были опубликованы результаты трех долгосрочных рандомизированных исследований — ADOPT (A diabetes outcome progression trial), DREAM (Diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication) и RECORD, представляющих данные об эффективности, безопасности, риске развития сердечно-сосудистых заболеваний и о риске вызванных ими летальных исходов при лечении росиглитазоном.
Исследование DREAM, использовавшее для контроля данные исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, проведено до появления тиазолидиндионов и, в частности, росиглитазона), показало лучшую эффективность росиглитазона в сравнении с метформином и глибенкламидом, частота сердечно-сосудистых осложнений была близка у всех трёх препаратов.
DREAM, самое крупное исследование по профилактике диабета к 2009 году, показало эффективность росиглитазона для снижения риска гипергликемии, при этом у принимавших росиглитазон наблюдался повышенный риск сердечной недостаточности по сравнению с принимавшими плацебо (риск развития сердечной недостаточности указан в инструкции к препарату). При этом число смертей было практически одинаковым во всех группах.
В 2009 году были представлены результаты исследования RECORD (Rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycaemia in diabetes). Оно показало меньшую летальность в сумме по всем причинам у пациентов, принимавшей росиглитазон. В частности, у них была меньше частота онкологических заболеваний, инфарктов миокарда, инсультов, но были повышены частота случаев сердечной недостаточности и частота переломов костей, что соответствует побочным эффектам, описанным в инструкции по медицинскому применению препарата.
Сердечные приступы Больные диабетом второго типа имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Ишемическая болезнь сердца у них развивается в 2−3 раза, а сердечная недостаточность — в 3−4 раза чаще, чем в среднем по популяции. Поэтому в современном подходе к лечению сахарного диабета 2 типа предусмотрено снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно метаанализу, выполненному Nissen S. E. и Wolski K. в 2007 году, росиглитазон этому условию не удовлетворяет: относительный риск инфаркта миокарда у пациентов, принимавших росиглитазон, увеличен в полтора раза — 86 из 14 тыс. пациентов и 72 из 11 тыс. соответственно. У росиглитазона увеличен и относительный риск смерти по сердечно-сосудистым причинам. При этом авторы указывали на неоднозначность результатов из-за неоднородной выборки и малого периода наблюдений. Авторы других обзоров о такой связи не сообщали, смертность и число событий сердечной недостаточности в них не отличались от терапии другими пероральными сахароснижающими препаратами. В результате требовалась дополнительная проверка описанных рисков.
Исследование RECORD (2009 г., метформин и сульфонилмочевина с росиглитазоном и без него) показало, что при терапии с росиглитазоном были одинаковыми частота госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам и частота смертей по сердечно-сосудистым причинам. Среди принимавших росиглитазон была выше частота случаев сердечной недостаточности, как и указано в инструкции к препарату, однако общее число сердечно-сосудистых заболеваний у них было ниже. Таким образом, росиглитазон имеет серьёзные ограничения в применимости: он строго противопоказан больным с сердечной недостаточностью.
Результаты исследования RECORD подвергаются критике: как обнаружилось при независимом анализе его данных, риск сердечно-сосудистых осложнений при публикации результатов исследования был занижен в четыре раза благодаря тому, что было исключено много случаев сердечно-сосудистых событий. Отмечалось также, что исследование RECORD было недостаточно слепым: спонсоры имели доступ к данным и знали, кто из пациентов получал какой препарат; руководствуясь этим, они осуществляли предвзятый отбор «неоднозначных случаев» для рассмотрения независимым комитетом, что могло приводить к смещению результатов исследования.
Переломы костей GlaxoSmithKline сообщила о большей частоте переломов плеч, рук и ног у женщин-диабетиков, получавших росиглитазон, по сравнению с метформином или глибуридом. Информация была основана на данных исследования ADOPT. Такое же увеличение было обнаружено с пиоглитазоном (Actos), другим тиазолидиндионом.
Мета-анализ 10 РКИ с участием 13 715 пациентов, включая пациентов, получавших росиглитазон и пиоглитазон, показал общий риск перелома на 45% при использовании тиазолидона по сравнению с плацебо или активным компаратором. Это удвоило риск переломов среди женщин с диабетом 2 типа, без значительного увеличения риска переломов среди мужчин с диабетом 2 типа.
В исследовании RECORD (2009 г.) был подтверждён повышенный риск переломов при приёме росиглитазона, указанный в инструкции к препарату.
Применение
Показания Росиглитазон показан к применению при диабете 2 типа самостоятельно или в сочетании с метформином или сульфонилмочевиной для контроля уровня сахара в крови.
По сравнению с одним росиглитазоном, комбинация росиглитазона с метформином даёт лучший эффект в контроле гликемии (уровня сахара в крови), особенно у пациентов с ожирением.
Противопоказания
На 2000 год противопоказанием был повышенный в 2,5 раза и более уровень аланинаминотрансферазы.
На 2009 год среди противопоказаний имеются сердечная недостаточность, сахарный диабет первого типа, острый коронарный синдром, нарушения функций печени.
Применение росиглитазонав в сочетании с инсулином противопоказано.
Побочные эффекты
У 5% пациентов или более проявляются сильные побочные эффекты, включая инфекции верхних дыхательных путей и головную боль. Также встречается отёк, увеличение массы тела, увеличение концентрации холестерина низкой плотности — по данным применения препарата на 2000 г.