Эпигене́тика ( — приставка, обозначающая пребывание на чём-либо или помещение на что-либо) — раздел генетики. Эпигенетика изучает наследуемые изменения активности генов во время роста и деления клеток (Эпигенетическое наследование) — изменения синтеза белков, вызванных механизмами, не изменяющими последовательность нуклеотидов в ДНК. Эпигенетические изменения сохраняются в ряде митотических делений соматических клеток, а также могут передаваться следующим поколениям. Регуляторы синтеза белка (активности генетических последовательностей) — метилирование и деметилирование ДНК, ацетилирование и деацетилирование гистонов, фосфорилирование и дефосфорилирование транскрипционных факторов и другие внутриклеточные механизмы.

Эпигеномом называется множество молекулярных меток, регулирующих активность генов, но не изменяющих первичную структуру ДНК.

В рамках эпигенетики исследуются такие процессы как: парамутация, генетический букмаркинг, геномный импринтинг, инактивация X-хромосомы, эффект положения, материнские эффекты, репрограммирование, а также другие механизмы регуляции экспрессии генов. В 2011 году было показано, что метилирование мРНК также играет роль в предрасположенности к диабету, что дало начало новой отрасли — РНК-эпигенетике.

В эпигенетических исследованиях используется широкий спектр методов молекулярной биологии, в том числе — иммунопреципитация хроматина (различные модификации ChIP-on-chip и ChIP-Seq), гибридизация in situ, чувствительные к метилированию рестриктазы, идентификации ДНК-аденин-метилтрансферазы (DamID), бисульфитное секвенирование. Кроме того, всё большую роль играет использование методов биоинформатики (компьютерная эпигенетика).

Примеры Одним из примеров эпигенетических изменений у эукариот является процесс клеточной дифференцировки. Во время морфогенеза плюрипотентные стволовые клетки формируют различные полипотентные клеточные линии эмбриона, которые в свою очередь дают начало полностью дифференцированным клеткам. Другими словами, одна оплодотворённая яйцеклетка — зигота — даёт начало различным типам клеток: нейронам, мышечным клеткам, эпителиям, сосудам. При этом в ряду последовательных делений клеток происходит активация одних генов, а также ингибирование других при помощи эпигенетических механизмов.

Второй пример может быть продемонстрирован на полёвках. Осенью, перед похолоданием, они рождаются с более длинной и густой шерстью, чем весной, хотя внутриутробное развитие «весенних» и «осенних» мышей происходит на фоне практически одинаковых условий (температуры, длины светового дня, влажности и т. д.). Исследования показали, что сигналом, запускающим эпигенетические изменения, приводящие к увеличению длины шерсти, является изменение градиента концентрации мелатонина в крови (весной он снижается, а осенью — повышается). Таким образом, эпигенетические адаптивные изменения (увеличение длины шерсти) индуцируются ещё до наступления холодов, адаптация к которым выгодна для организма.

Эпигенетика играет большую роль в увеличении роста заболеваемостью аллергией, как и состав различных микробиомов — полости носа, кишечника и кожи.

Происхождение термина Термин «эпигенетика» (как и «эпигенетический ландшафт») был предложен, как производное от слов «генетика» и аристотелевского слова «эпигенез». Автором гипотезы об «эпигенетических изменениях хромосом» является русский биолог Николай Константинович КольцовMorange M. The attempt of Nikolai Koltzoff (Koltsov) to link genetics, embryology and physical chemistry //J. Bioscience. 2011. V. 36. P. 211–214“Николай Кольцов и молекулярная биология” // Природа. 2015. No 12. С. 78–82Раменский Е. “Эпигенетика: Уоддингтон или Кольцов?” // Онтогенез. 2018 - http://ontogenez.org/archive/2018/6/Ramensky_2018_6.pdf , подкрепивший её своей ранней гипотезой о метилировании генома (1915)Кольцов Н.К. Взгляды Лотси на эволюцию организмов //Природа. 1915. №10. с.1253. . Экспериментально явление моделировал ученик Кольцова И. А. Рапопорт (1941). Популяризировал термин «эпигенетика» английский биолог Конрад Уоддингтон. Кроме того психолог Эрик Эриксон использовал термин «эпигенетика» в своей теории психосоциального развития, однако, его определение не имеет прямой связи с биологической терминологией«Epigenetics». Bio-Medicine.org. Retrieved 2011-05-21..

Определения В 1930-е и 1940-е годы, когда этот термин вошел в научный обиход, физическая природа генов не была до конца известна, поэтому он использовал его в качестве концептуальной модели того, как гены могут взаимодействовать со своим окружением при формировании фенотипа.

Робин Холлидэй (Robin Holliday) определил эпигенетику как «изучение механизмов временного и пространственного контроля активности генов в процессе развития организмов». Таким образом, термин «эпигенетика» может быть использован, чтобы описать любые внутренние факторы, которые влияют на развитие организма, за исключением самой последовательности ДНК.

Современное использование этого слова в научном дискурсе является более узким. Греческий префикс epi- в слове, подразумевает факторы, которые влияют «поверх» или «в дополнение к» генетическим, а значит эпигенетические факторы воздействуют вдобавок или помимо традиционных генетических факторов наследственности.

Наиболее часто использующееся в настоящее время определение эпигенетики было введено А. Риггсом (Arthur D. Riggs) в 1990-х годах и формулируется как «изучение митотически и/или мейотически наследуемых изменений в функции генов, которые не могут быть объяснены изменениями в последовательности ДНК».

Сходство со словом «генетика» породило много аналогий в использовании термина. «Эпигеном» является аналогом термина «геном» и определяет общее эпигенетическое состояние клетки. Метафора «генетический код» была также адаптирована, а термин «эпигенетический код» используется, чтобы описать набор эпигенетических особенностей, которые создают разнообразные фенотипы в различных клетках. Широко используется термин «эпимутация», которым обозначают вызванное спорадическими факторами изменение нормального эпигенома, передающееся в ряде клеточных поколений.

Молекулярные основы эпигенетики Молекулярная основа эпигенетики сложна, причём она не затрагивает первичную структуру ДНК, а изменяет активность определённых генов. Это объясняет, почему в дифференцированных клетках многоклеточного организма экспрессируются только гены, необходимые для их специфической деятельности. Особенностью эпигенетических изменений является то, что они сохраняются при клеточном делении. Известно, что большинство эпигенетических изменений проявляется только в пределах жизни одного организма. В то же время, если изменение в ДНК произошло в сперматозоиде или яйцеклетке, то некоторые эпигенетические проявления могут передаваться от одного поколения к другому.

Метилирование ДНК

Наиболее хорошо изученным к настоящему времени эпигенетическим механизмом является метилирование цитозиновых оснований ДНК. Начало интенсивным исследованиям роли метилирования в регуляции генетической экспрессии, в том числе при старении, было положено ещё в 70-е годы XX века пионерскими работами Б. Ф. Ванюшина и Г. Д. Бердышева с соавторами. Процесс метилирования ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции C5 цитозинового кольца. Метилирование ДНК, в основном, присуще эукариотам. У человека метилировано около 1 % геномной ДНК. За процесс метилирования ДНК отвечают три фермента, называемые ДНК-метилтрансферазами 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b). Предполагают, что DNMT3a и DNMT3b — это de novo метилтрансферазы, которые формируют профиль метилирования ДНК на ранних стадиях развития, а DNMT1 поддерживает метилирование ДНК на более поздних этапах жизни организма. Фермент DNMT1 имеет высокое сродство с 5-метилцитозином. Когда DNMT1 находит «полуметилированный сайт» (сайт, в котором метилирован цитозин только в одной цепи ДНК), он метилирует цитозин на второй нити в том же сайте. Функция метилирования заключается в активации/инактивации гена. В большинстве случаев, метилирование промоторных областей гена приводит к подавлению активности гена. Показано, что даже незначительные изменения в степени метилирования ДНК могут существенно изменять уровень экспрессии генов.

Модификации гистонов

Хотя модификации аминокислот в гистонах происходят на всей молекуле белка, модификации N-хвостов происходят значительно чаще. Эти модификации включают: фосфорилирование, убиквитинирование, ацетилирование, метилирование, сумоилирование, а также β-гидроксибутирилирование. К примеру, β-гидроксибутирилирование — это эпигенетический регуляторный маркер, который связывает метаболизм с транскрипцией генов.Chen, C., Chen, C., Wang, A., Jiang, Z., Zhao, F., Li, Y., ... & Zhai, G. (2024). ENL reads histone β-hydroxybutyrylation to modulate gene transcription. Nucleic Acids Research, 52(17), 10029–10039. PMID 38880495 . Ацетилирование является наиболее изученной модификацией гистонов. Так, ацетилирование ацетилтрансферазой 14-го и 9-го лизинов гистона H3 (H3K14ac и H3K9ac, соответственно) коррелирует с транскрипционной активностью в данном районе хромосомы. Это происходит из-за того, что ацетилирование лизина меняет его положительный заряд на нейтральный, что делает невозможным его связь с отрицательно заряженными фосфатными группами в ДНК. В результате происходит отсоединение гистонов от ДНК, что приводит к посадке на «голую» ДНК комплекса SWI/SNF и других транскрипционных факторов которые запускают транскрипцию. Это «цис»-модель эпигенетического регулирования.

Гистоны способны поддерживать своё модифицированное состояние и выступать матрицей для модификации новых гистонов, которые связываются с ДНК после репликации.

Ремоделирование хроматина

Эпигенетические факторы влияют на активность экспрессии определенных генов на нескольких уровнях, что приводит к изменению фенотипа клетки или организма. Одним из механизмов такого влияния является ремоделирование хроматина. Хроматин — это комплекс ДНК с белками, прежде всего, с белками-гистонами. Гистоны формируют нуклеосому, вокруг которой накручивается ДНК, в результате чего обеспечивается её компактизация в ядре. От густоты расположения нуклеосом в активно экспрессирующихся участках генома зависит интенсивность экспрессии генов. Хроматин без нуклеосом называется открытым хроматином. Ремоделирование хроматина — это процесс активного изменения «густоты» нуклеосом и сродства гистонов с ДНК.

Прионы Прионные белки обладают аномальной трёхмерной структурой и способны катализировать структурное превращение гомологичных им нормальных белков в себе подобный (прионный) белок, присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Прионы — единственные инфекционные агенты, размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот. Они осуществляют единственный известный путь передачи информации от белка к белку.

Системы структурной наследственности У генетически идентичных клеток инфузорий, таких как Tetrahymena и Paramecium, показано наследование различий в характере организации рядов ресничек на поверхности клетки. Экспериментально изменённый узор может быть передан дочерним клеткам. Вероятно, существующие структуры выступают в качестве шаблонов для новых структур. Механизмы такого наследования не ясны, но существуют причины полагать, что у многоклеточных организмов также есть системы структурной наследственностиJan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, «Concepts of organization: the leverage of ciliate protozoa» . In S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229—258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology. — Oxford: Oxford University Press, 2003.Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-262-65063-0..

МикроРНК