Глюкокортикоидный рецептор (), также известный как NR3C1 — белок человека, рецептор глюкокортикоидов и фактор транскрипции. Относится к ядерным рецепторам, что отражено в названии (, NR3C1).
Альтернативный сплайсинг порождает три изоформы рецептора: альфа, бета и гамма.
GR экспрессируется почти в каждой клетке организма и регулирует гены, контролирующие развитие, метаболизм и иммунный ответ. Поскольку ген рецептора экспрессируется в нескольких формах, он оказывает множество различных (плейотропных) эффектов в разных частях тела.
Когда глюкокортикоиды связываются с GR, основной механизм их действия заключается в регуляции транскрипции генов [Free full text]. Несвязанный рецептор находится в цитозоле клетки. После связывания рецептора с глюкокортикоидом комплекс рецептор-глюкокортикоид может пойти по одному из двух путей. Активированный комплекс GR повышает экспрессию противовоспалительных белков в ядре или подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле (предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозоля в ядро).
У человека ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор — NR3C1, локализован на длинном плече (q-плече) 5-й хромосомы.
Структура Как и другие стероидные рецепторы, глюкокортикоидный рецептор имеет модульную структуру и содержит следующие домены (обозначены A - F):
A/B — N-концевой регуляторный домен C — ДНК-связывающий домен (DBD) D — шарнирная область E — лиганд-связывающий домен (LBD) F — С-концевой домен.
Связывание лиганда и ответная реакция В отсутствие гормона глюкокортикоидный рецептор (GR) находится в цитозоле в комплексе с различными белками, включая белок теплового шока 90 (hsp90), белок теплового шока 70 (hsp70) и белок FKBP4 (FK506-связывающий белок 4). Эндогенный глюкокортикоидный гормон кортизол диффундирует через клеточную мембрану в цитоплазму и связывается с глюкокортикоидным рецептором (GR), что приводит к высвобождению белков теплового шока. Образовавшаяся активированная форма GR имеет два основных механизма действия — трансактивацию и трансрепрессию, описанные ниже.
Трансактивация Прямой механизм действия включает гомодимеризацию рецептора, транслокацию посредством активного транспорта в клеточное ядро и связывание со специфическими чувствительными элементами ДНК, активирующими транскрипцию генов. Этот механизм действия называется трансактивацией.
Трансрепрессия В отсутствие активированного GR другие транскрипционные факторы, такие как NF-κB или AP-1, сами способны трансактивировать гены-мишени. Однако активированный GR может вступать в комплекс с этими другими транскрипционными факторами и препятствовать их связыванию с генами-мишенями, что приводит к подавлению экспрессии генов, которые обычно повышаются NF-κB или AP-1. Этот непрямой механизм действия называется трансрепрессией. Трансрепрессия GR через NF-κB и AP-1 ограничена только определёнными типами клеток и не считается универсальным механизмом репрессии IκBα.
Клиническое значение GR аномален при семейной глюкокортикоидной резистентности.
В структурах центральной нервной системы глюкокортикоидный рецептор вызывает всё больший интерес как новый представитель нейроэндокринной интеграции, функционирующий в качестве основного компонента эндокринного влияния — в частности, стрессового ответа — на мозг. В настоящее время рецептор участвует как в краткосрочных, так и в долгосрочных адаптациях в ответ на стресс и может иметь решающее значение для понимания психологических расстройств, включая некоторые или все подтипы депрессии и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) [Free full text]. Действительно, давние наблюдения, такие как дисрегуляции настроения, характерные для болезни Кушинга, демонстрируют роль кортикостероидов в регуляции психологического состояния; последние достижения показали взаимодействие с норадреналином и серотонином на нейронном уровне [Free full text].
При преэклампсии (гипертоническом заболевании, часто встречающемся у беременных женщин) в крови матери повышается уровень последовательности миРНК, возможно, нацеленной на этот белок. Скорее, в плаценте повышается уровень экзосом, содержащих эту миРНК, что может привести к ингибированию трансляции молекулы. Клиническое значение этой информации пока не выяснено.
Взаимодействия Глюкокортикоидный рецептор взаимодействует с:
BAG1, CEBPB, CREBBP, DAP3, DAXX, HSP90AA1, HNRPU, MED1, MED14, NR3C2, NRIP1, NCOR1, NCOA1, NCOA2, NCOA3, POU2F1, RANBP9, RELA, SMAD3, SMARCD1, SMARCA4 STAT3, STAT5B, Тиоредоксин, TRIM28, и YWHAH.
Примечания
Ссылки
Категория:Белки человека Категория:Факторы транскрипции