Талассеми́и — наследственные заболевания крови, для которых характерно снижение выработки гемоглобина. Симптомы зависят от типа патологии и могут варьироваться от незначительных до тяжёлых. Часто наблюдается анемия от лёгкой до тяжёлой степени (низкий уровень эритроцитов или гемоглобина), что может приводить к ощущению усталости. Также могут наблюдаться проблемы с костями, увеличение селезенки, желтизна кожи и слизистых, а также потемнение мочи. У детей может наблюдаться замедление роста.
Талассемии вызываются генетическими нарушениями. Существует два основных типа: и . Тяжесть альфа- и бета-талассемии зависит от того, сколько из четырёх генов альфа-глобина или двух генов бета-глобина отсутствуют. Диагноз обычно ставится с помощью анализов крови, включая общий анализ крови, специальные и генетические тесты. Диагноз может быть поставлен до рождения с помощью пренатального тестирования.
По состоянию на 2015 год талассемия встречается примерно у 280 миллионов человек, из которых около 439 000 человек страдают тяжёлым заболеванием. Эта патология наиболее распространена среди людей греческого, итальянского, ближневосточного, южноазиатского и африканского происхождения. Мужчины и женщины имеют одинаковые показатели заболеваемости. В 2015 году патология привела к гибели 16 800 человек по сравнению с 36 000 смертей в 1990 году. Люди с лёгкой степенью талассемии, аналогично пациентам с серповидно-клеточной анемией, имеют некоторую защиту от малярии, что объясняет, почему они чаще встречаются в тех регионах, в которых существует малярия.
Признаки и симптомы
Перегрузка железом (гемохроматоз): у людей с талассемией может возникать перегрузка железом либо из-за самой патологии, либо из-за частых гемотрансфузий. Избыток железа может привести к повреждению сердца, печени и эндокринной системы, включая железы, вырабатывающие гормоны, регулирующие процессы во всем организме. Повреждение характеризуется чрезмерными отложениями железа. Без адекватной железохелатирующей терапии почти у всех пациентов с бета-талассемией накапливаются потенциально фатальные уровни железа. Инфекция: люди с талассемией имеют повышенный риск инфекций. Это особенно вероятно, если селезёнка была удалена. Деформации костей: Талассемия может вызвать гиперплазию костного мозга, что вызывает нарушения структуры костей, особенно лица и черепа. Гиперплазия костного мозга также делает кости тонкими и ломкими, увеличивая риск переломов костей. Увеличение селезёнки (спленомегалия): селезёнка помогает бороться с инфекцией и фильтрует старые или повреждённые клетки крови. Талассемия часто сопровождается разрушением большого количества эритроцитов, и фильтрация этих клеток вызывает увеличение селезёнки. Спленомегалия может усугубить анемию и сократить срок жизни перелитых эритроцитов. Серьезное увеличение селезёнки может потребовать ее удаления. Замедление темпов роста: анемия может привести к замедлению роста ребёнка. Половое созревание также может быть задержано у детей с талассемией. Проблемы с сердцем: такие заболевания, как застойная сердечная недостаточность и нарушения сердечного ритма, могут быть связаны с тяжёлой талассемией.
Структурная биология гемоглобина Нормальные гемоглобины человека представляют собой тетрамерные белки, состоящие из двух пар глобиновых цепей, каждая из которых содержит одну альфа-подобную (α-подобную) цепь и одну бета-подобную (β-подобную) цепь. Каждая цепь глобина связана с железосодержащим фрагментом гема. На протяжении всей жизни синтез альфа-подобных и бета-подобных (также называемых неальфа-подобными) цепей уравновешивается, так что их соотношение относительно постоянно и избытка какого-либо типа нет. Специфические альфа- и бета-подобные цепи, входящие в состав гемоглобина, строго регулируются во время развития:
Эмбриональные гемоглобины экспрессируются уже на четвертой-шестой неделе эмбриогенеза и исчезают примерно на восьмой неделе беременности, поскольку они замещаются фетальными гемоглобинами. Эмбриональные гемоглобины включают: Hb Гоувер-1, состоящий из двух ζ-глобинов (зета-глобинов) и двух ε-глобинов (эпсилон-глобинов) (ζ2ε2) Hb Гоувер-2, состоящий из двух альфа-глобинов и двух эпсилон-глобинов (α2ε2) Hb Портланд, состоящий из двух дзета-глобинов и двух гамма-глобинов (ζ2γ2) Фетальный Hb (Hb F) вырабатывается примерно с 8-й недель беременности до рождения и составляет примерно 80 % гемоглобина у доношенных новорожденных. Он снижается в течение первых нескольких месяцев жизни и в норме составляет <1 % от общего гемоглобина к периоду раннего детства. Hb F состоит из двух альфа-глобинов и двух гамма-глобинов (α2γ2). Взрослый Hb (Hb A) является преобладающим гемоглобином у детей в возрасте шести месяцев и старше; он составляет 96-97 % общего гемоглобина у лиц без гемоглобинопатии и состоит из двух альфа-глобинов и двух бета-глобинов (α2β2). Hb A2 — это второстепенный гемоглобин взрослого человека, который обычно составляет примерно 2,5—3,5 % от общего гемоглобина, начиная с шестимесячного возраста. Состоит из двух альфа-глобинов и двух дельта-глобинов (α2δ2).
Причина Талассемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Как α-, так и β-талассемии часто наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Сообщалось о случаях доминантно наследуемой α- и β-талассемии, первый из которых был в ирландской семье с двумя делециями 4 и 11 bp. в экзоне 3, прерванными вставкой 5 bp. в гене β-глобина. Для аутосомно-рецессивных форм заболевания оба родителя должны быть носителями, чтобы ребенок был поражён. Если оба родителя несут признаки гемоглобинопатии, риск рождения больного ребёнка составляет 25 % для каждой беременности.
Гены, вовлечённые в талассемию, контролируют производство здорового гемоглобина. Гемоглобин связывает кислород в лёгких и высвобождает его, когда эритроциты достигают периферических тканей, таких как печень.
Эволюция Наличие единственного генетического варианта талассемии может защитить от малярии и, таким образом, может быть преимуществом. Люди, у которых диагностирована гетерозиготная (носительство) β-талассемия, имеют некоторую защиту от ишемической болезни сердца.
Патофизиология В норме большая часть гемоглобина взрослого человека (HbA) состоит из четырёх белковых цепей, двух α- и двух β-цепей глобина, расположенных в виде гетеротетрамера. При талассемии у пациентов обнаруживаются дефекты α- или β-глобиновой цепи, вызывающие образование аномальных эритроцитов.
Талассемии классифицируют в зависимости от того, какая цепь молекулы гемоглобина поражена. При α-талассемии нарушается продукция цепи α-глобина, а при β-талассемии — продукция цепи β-глобина.
Цепи β-глобина кодируются одним геном на хромосоме 11; Цепи α-глобина кодируются двумя тесно сцепленными генами на 16-й хромосоме. Таким образом, у нормального человека с двумя копиями каждой хромосомы два локуса кодируют β-цепь, а четыре локуса кодируют α-цепь. Делеция одного из α-локусов широко распространена у лиц африканского или азиатского происхождения, что повышает вероятность развития у них α-талассемии. β-талассемии распространены не только у африканцев, но и у греков и турок.
Альфа-талассемия Связана с мутациями в генах HBA1 и HBA2. Есть всего 4 локуса, кодирующего α-цепи. Наличие мутации в одном из локусов приводит к минимальным клиническим проявлениям. Нарушения в двух локусах выражаются лёгкой формой анемии. При мутациях в трёх локусах возникает значительное уменьшение продукции α-глобина. При этом избыточные цепи β-глобина образуют нестабильные тетрамеры — гемоглобин Н. Эта форма носит также название гемоглобинопатии Н. Характер заболевания может варьироваться от лёгкой до тяжёлой картины гипохромной микроцитарной анемии. Присутствие мутаций во всех четырёх аллелях альфа-глобина не совместимо с жизнью. Ребёнок с такой патологией погибает внутриутробно или вскоре после рождения. Из пуповинной крови таких детей можно выделить гемоглобин Барта. Альфа-талассемия часто встречается у людей из Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, Китая и у лиц африканского происхождения. +# отсутствующих аллелейТипы альфа-талассемииСимптомы1Бессимптомное носительствонет2Нет симптомовнебольшая анемия3Болезнь гемоглобина Нанемия лёгкой и средней степени тяжести; можно вести нормальный образ жизни4Отёчный синдром новорожденныхсмерть обычно наступает внутриутробно или при рождении
Бета-талассемия Бета-талассемия возникает из-за мутаций в гене HBB на хромосоме 11, которые также наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Тяжесть заболевания зависит от характера мутации и наличия мутаций в одном или обоих аллелях.
Мутированные аллели называются β+, когда частично сохраняется функция (либо белок имеет пониженную функцию, либо он функционирует нормально, но вырабатывается в уменьшенном количестве) или βo, когда функционирующий белок не вырабатывается.
Положение обоих аллелей определяет клиническую картину: Большая β-талассемия (средиземноморская анемия или анемия Кули) вызывается генотипом βo/βo. Функциональные β-цепи не образуются, поэтому сборка гемоглобина А невозможна. Это наиболее тяжёлая форма β-талассемии; Промежуточная бета-талассемия вызывается генотипом β+/β0 или β+/β+. В этой форме вырабатывается некоторое количество гемоглобина А; Малая β-талассемия вызывается генотипом β/βo или β/β+. Только один из двух аллелей β-глобина содержит мутацию, поэтому продукция β-цепи не сильно нарушена, и патология может протекать относительно бессимптомно.
Бета-талассемия чаще всего встречается у людей средиземноморского происхождения. В меньшей степени могут быть затронуты представители Китая, другие выходцы из Азии и афроамериканцы.
Дельта-талассемия Помимо альфа- и бета-цепей, присутствующих в гемоглобине, около 3 % взрослого гемоглобина состоит из альфа- и дельта-цепей. Как и при бета-талассемии, могут возникать мутации, влияющие на способность этого гена продуцировать дельта-цепи.
Комбинированные гемоглобинопатии Талассемия может сосуществовать с другими гемоглобинопатиями. Наиболее распространёнными из них являются: Гемоглобин Е/талассемия: распространен в Камбодже, Таиланде и некоторых частях Индии, клинически подобен большой β-талассемии или промежуточной талассемии. Гемоглобин S/талассемия: распространена среди населения Африки и Средиземноморья, клинически похожа на серповидноклеточную анемию с дополнительным признаком спленомегалии. Гемоглобин C/талассемия: распространённая среди населения Средиземноморья и Африки гемоглобин C/β0 талассемия вызывает умеренно тяжёлую гемолитическую анемию со спленомегалией; талассемия с гемоглобином C/β + вызывает более лёгкое заболевание. Гемоглобин D/талассемия: часто встречается в северо-западной части Индии и Пакистана (регион Пенджаб).
Диагностика Талассемию можно диагностировать с помощью полного анализа крови, электрофореза гемоглобина или высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также при тестировании ДНК. Электрофорез гемоглобина малодоступен в развивающихся странах, но индекс Ментцера также можно использовать для диагностики талассемии; это не окончательный тест, но он может указывать на возможность талассемии. Индекс Ментцера можно рассчитать на основании полного результата анализа крови.
Профилактика Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует всем людям, планирующим забеременеть, пройти обследование на наличие талассемии. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям, у которых есть признаки талассемии.
На Кипре существует политика скрининга для снижения заболеваемости талассемией, которая с момента реализации программы в 1970-х годах (включая пренатальный скрининг и аборты) сократила число детей, рождённых с этим заболеванием, с одного на каждые 158 рождений почти до нуля. В Греции также есть программа скрининга для выявления людей, которые являются носителями патологии.