Лечение туберкулёза у взрослых является сложным процессом, требующим времени и комплексного подхода.

Виды лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза Фактически с самого начала применения антибиотикотерапии возник феномен лекарственной устойчивости. Феномен потому, что микобактерия не имеет плазмид, а популяционная устойчивость микроорганизмов к антибактериальным препаратам традиционно описывалась в микробной клетке наличием R-плазмид (от  — устойчивость).

Лекарственную устойчивость подразделяют на: первичную приобретённую

К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или менее. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают как «приобретённую». Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза. Приобретённая лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных считается результатом неудачного лечения — то есть действовали факторы, приводящие к снижению системной концентрации химиопрепаратов в крови и их эффективности, одновременно «запуская» в клетках микобактерий защитные механизмы.

В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза различают: Монорезистентность — устойчивость к одному из противотуберкулёзных препаратов, чувствительность к другим препаратам сохранена. При применении комплексной терапии монорезистентность выявляют довольно редко и, как правило, к стрептомицину (в 10-15 % случаев среди впервые выявленных больных). Полирезистентность — устойчивость к более чем одному противотуберкулезному препарату первого ряда, за исключением сочетания изониазида и рифампицина. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — устойчивость МБТ к сочетанию изониазида и рифампицина или рифампицину, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. Пред-широкая лекарственная устойчивость (пре-ШЛУ) — устойчивость микобактерии туберкулеза к рифампицину с устойчивостью к изониазиду или без неё, в сочетании с устойчивостью к любому фторхинолону. Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) — это устойчивость микобактерии туберкулеза к рифампицину с устойчивостью к изониазиду или без неё, в сочетании с устойчивостью к любому фторхинолону и, по крайней мере, к линезолиду или бедаквилину. Перекрёстная устойчивость — когда возникновение устойчивости к одному препарату влечёт за собой устойчивость к другим препаратам. У M. tuberculosis, как правило, ассоциированные с устойчивостью мутации не взаимосвязаны. Особенно часто перекрёстную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов, что обусловлено одинаковой «мишенью» данной группы препаратов.

Основные определения В данном разделе приводятся краткие определения ряда основных терминов, которые используются в этом и других модулях.

Тестирование на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) — тестирование in vitro с использованием молекулярных генотипических методов для обнаружения мутаций, вызывающих устойчивость к препарату, или с использованием фенотипических методов для определения чувствительности к препарату.

Изониазид-устойчивый ТБ (Hу-TБ) ТБ, вызванный устойчивыми к изониазиду и чувствительными к рифампицину штаммами M. tuberculosis.

Рифампицин-устойчивый ТБ (РУ-ТБ) — ТБ, вызванный устойчивыми к рифампицину штаммами M. tuberculosis. Эти штаммы могут быть чувствительными или устойчивыми к изониазиду (в последнем случае речь идет о МЛУ-ТБ) либо устойчивыми к другим противотуберкулезным препаратам первого или второго ряда.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) - ТБ, вызванный штаммами Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), устойчивыми по крайней мере к рифампицину и изониазиду одновременно.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью / рифампицин-устойчивый (МЛУ/РУ-ТБ) — это термин, используемый в настоящем руководстве и других материалах в качестве общего наименования для случаев МЛУ-ТБ и РУ-ТБ; режимы лечения МЛУ-ТБ могут использоваться для случаев как МЛУ-ТБ, так и РУ-ТБ. МЛУ/РУ-ТБ, как правило, означает всех пациентов с МЛУ-ТБ или РУ-ТБ.

Лечение МЛУ-ТБ означает варианты лечения, предназначенные для пациентов с МЛУ/РУ-ТБ.

Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) отличается устойчивостью к любому фторхинолону и по меньшей мере к одному из трех инъекционных препаратов второго ряда (капреомицин, канамицин и амикацин) в дополнение к множественной лекарственной устойчивости.

Обширный (или тяжелый) туберкулез (ТБ) означает наличие двусторонних полостей распада или обширных паренхиматозных повреждений, выявляемых при рентгенографии грудной клетки. У детей в возрасте до 15 лет тяжесть заболевания обычно определяется наличием полостей распада или двустороннего поражения легких на рентгенографии грудной клетки.

Тяжелый внелегочный ТБ означает наличие милиарного ТБ или туберкулезного менингита. У детей в возрасте до 15 лет внелегочные формы заболевания, отличные от лимфаденопатии (поражения периферических узлов или изолированных тканей средостения без компрессии), рассматриваются как тяжелые (на базе Wiseman et al., 2012).

Противотуберкулезный препарат (лекарственное средство) второго ряда — это средство, используемое для лечения лекарственно-устойчивого ТБ. Препараты первого ряда, используемые для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза (этамбутол, изониазид и пиразинамид), также могут использоваться в режимах лечения МЛУ-ТБ. Стрептомицин в настоящее время считается противотуберкулезным препаратом второго ряда и используется только в качестве замены амикацина в следующих ситуациях: когда амикацин недоступен; когда присутствует подтвержденная устойчивость к амикацину и подтвержденная чувствительность к стрептомицину; когда составление полностью перорального режима невозможно.

Короткий режим лечения МЛУ-ТБ — это в основном стандартизованный курс лечения МЛУ/РУ-ТБ продолжительностью менее 12 месяцев.

Короткого полностью перорального режима лечения МЛУ/РУ-ТБ (КППР) или короткого перорального режима лечения МЛУ/РУ-ТБ (КПР), варианты которого рекомендованы в сводном руководстве ВОЗ, а именно короткого, полностью перорального режима лечения МЛУ/РУ-ТБ, включающего бедаквилин (КППР(Б) или КПР(Б) и режима бедаквилин, претоманид и линезолид (BPaL) лечения МЛУ-ТБ с дополнительной устойчивостью к фторхинолонам (BPaL или КПР BPaL)

Длительные режимы лечения МЛУ-ТБ - это режимы продолжительностью не менее 12 месяцев, применяемые для лечения МЛУ/РУ-ТБ и разработанные с учётом иерархической модели рекомендованных препаратов таким образом, чтобы включать в себя минимальное количество противотуберкулезных препаратов, признанных эффективными по данным истории болезни пациента или в рамках моделей лекарственной устойчивости.

Эмпирическое лечение означает начало лечения до получения лабораторного подтверждения спектра лекарственной устойчивости. Эмпирические режимы могут носить как стандартизированный (то есть состав и продолжительность лечения в значительной степени закреплены и не подлежат пересмотру), так и персонализированный (то есть с адаптацией к местной эпидемиологической ситуации и особым потребностям конкретного пациента или группы пациентов) характер. В целом чем больше имеется информации о спектре лекарственной устойчивости, тем реже данный режим будет иметь статус эмпирического лечения и тем выше вероятность того, что лечение будет достаточно эффективным без применения необоснованных препаратов, которые вряд ли принесут пользу пациенту. Таким образом, наличие полного спектра быстрых молекулярных тестов помогает выработать окончательный режим терапии, обеспечивающий наибольшую вероятность излечения.

Вероятность эффективности препарата оценивается на основании одного или нескольких следующих параметров: подтверждение чувствительности у конкретного пациента; подтверждение чувствительности у вероятного источника заражения; отсутствие известной устойчивости к другому препарату, имеющему перекрестную устойчивость с данным препаратом; редкость использования препарата в данном географическом районе (возможно, подкрепленная низким уровнем лекарственной устойчивости, выявленным в ходе эпиднадзора); отсутствие препарата в предыдущем режиме, который не привел к выздоровлению данного пациента.

Применение препаратов по незарегистрированным показаниям («вне инструкции») означает, что соответствующие показания, возрастная группа пациентов, дозировка, срок применения или способ введения при использовании данных фармацевтических препаратов отличаются от инструкций, утвержденных национальными органами по контролю лекарственных средств (8). Ряд препаратов (например, фторхинолоны, клофазимин и линезолид) ранее применялись для лечения МЛУ-ТБ «вне инструкции». Однако благодаря появлению достаточного объёма фактических данных, подтверждающих их эффективность и безопасность при лечении пациентов с ТБ, использование данных препаратов сегодня уже не считается применением «вне инструкции». В основе решения о применении препаратов «вне инструкции», как правило, лежит клиническая оценка: лечащие врачи приходят к выводу о том, что эффективность терапии будет выше в случае применения препаратов, не входящих в число рекомендованных национальными органами по контролю лекарственных средств. Такие результаты наблюдались при применении бедаквилина и деламанида в течение периода, превышающего шесть месяцев (см. раздел 6 настоящего модуля).

Нежелательная реакция — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое может наблюдаться у пациента с ТБ во время лечения фармацевтическим препаратом, но необязательно является следствием такого лечения.

Серьезная нежелательная реакция — это нежелательная реакция, которая приводит к смерти или ситуации угрозы для жизни, госпитализации или продлению госпитализации, стойкой или тяжелой инвалидности либо появлению врожденной аномалии. Под это понятие подпадают также серьёзные нежелательные реакции, которые не приводят незамедлительно к одному из вышеперечисленных исходов, однако требуют вмешательств для предупреждения их наступления. При возникновении серьёзной нежелательной реакции могут потребоваться кардинальные вмешательства, например прекращение приема препарата, который предположительно стал причиной такой реакции. Операционные исследования или исследования внедрения: «использование методик систематических исследований для принятия программных решений в целях достижения конкретного результата». В контексте настоящего документа также означает прикладные исследования, направленные на формирование основной доказательной базы, которая будет использоваться для эффективного, устойчивого и надежного применения вмешательств в системе здравоохранения в целях улучшения здоровья или результатов лечения пациентов. Подобные исследования направлены на устранение информационных пробелов в отношении эффективности, действенности и существующих практик лечения, что позволяет добиться наибольших успехов в борьбе с болезнями. Кроме того, операционные исследования предоставляют лицам, принимающим решения, информацию, позволяющую повысить эффективность программ в области здравоохранения)

Химиотерапия

Для повышения эффективности лечения и в связи с учащающимися случаями возникновения полирезистентных форм туберкулёза, как в процессе лечения, так и у впервые выявленных больных, основой лечения туберкулёза является многокомпонентная противотуберкулёзная химиотерапия (J04 Противотуберкулёзные препараты и антибиотики других групп).