Целиаки́я (; от — «кишечный, страдающий расстройством кишечника»), глютеновая энтеропатия — форма энтеропатии, генетически предрасположенная непереносимость глиадина или глютена. Это аутоиммунное заболевание с преимущественной локализацией в тонком кишечнике.
Помимо целиакии встречается непереносимость глютена без целиакии.
Ранее синонимами целиакии были: болезнь Ги — Гертера — Гейбнера, кишечный инфантилизм, целиакическое спру, идиопатическая стеаторея, синонимами глютеновой энтеропатии: глютеновая болезнь, болезнь глютеновой недостаточности, глютенчувствительная целиакия, идиопатическая целиакия.
В МКБ-10 к целиакии отнесены: глютенчувствительная энтеропатия, идиопатическая стеаторея, нетропическая спруБолезни органов пищеварения (K00-K93) / Другие болезни органов пищеварения (K90-K93) / Нарушения всасывания в кишечнике (K90) / Целиакия (K90.0) // МКБ-10 : обновляемая онлайн-версия..
История В I в. н. э. Аретей из Каппадокии и Целий Аврелиан описали хроническую диарею и стеаторею у детей и женщин и назвали болезнь morbus coeliacus, «кишечная болезнь».
Классические симптомы целиакии у детей (диарея, истощение, анемия и отставание в развитии) опубликовал в 1888 году (), врач Бартоломеевского госпиталя в Лондоне. Связь целиакии у детей с потреблением пшеницы подозревалась, но не была доказана до Голодной зимы 1944 года в Нидерландах: дети, больные целиакией, пошли на поправку, когда во время голода больницы получали крайне мало пшеницы, а когда первый драгоценный груз хлеба, предназначавшийся в первую очередь детям, был, наконец, выдан, больным целиакией немедленно стало хуже, и смертность детей от целиакии, снизившаяся с до нуля, снова стала расти. Это подтвердило догадки голландского педиатра Виллема-Карела Дике, и в 1950 году он доказал эффективность диеты для лечения целиакии.
Связь целиакии именно с глютеном (растворимым в алкоголе белком пшеницы) была доказана в 1952 году командой врачей из Бирмингема.
Распространённость До 1970-х годов целиакия считалась редким заболеванием; встречающимся главным образом у европейцев. Распространенность её, по данным эпидемиологических исследований, варьировала: от 1:6000 до 1:1000 населения. Представления о распространённости целиакии изменились, когда в 1980-е годы для её диагностики стали применять серологические методы. Сначала они основывались на определении антиглиадиновых антител (АГА) в IgG, IgM и IgA. Этот метод использовали для выявления целиакии в группах с высоким риском болезни, в общей популяции населения. Они недорогие, имеют достаточно высокую чувствительность, но не могут считаться полностью специфичными для целиакии. Поэтому всем лицам с повышенным титром АГА проводят биопсию, результаты которой позволяют выявлять у некоторых из них целиакию. Вскоре появились более специфические и чувствительные способы, основанные на определении антител к ретикулину и эндомизию, тканям слизистой оболочки тонкой кишки. Например, тест с эндомизиальными антителами (ЭMA) IgA очень чувствителен (93—98 %) и специфичен (99—100 %). Однако он не нашёл широкого применения, из-за сложности получения материала, содержащего эндомизий (от приматов). Идентифицирована тканевая трансглутаминаза (тТГ) — основной антиген эндомизия. Тест с тТГ имеет чувствительность 95—98 % и специфичность 94—95 %, которые сравнимы со стандартным ЭMA-тестом. Для теста с тТГ используется тТГ-антиген (получаемый у морской свинки). Тесты с ЭМА и тТГ считаются строго специфичными для целиакии, но окончательный диагноз болезни, учитывая необходимость пожизненного соблюдения аглютеновой диеты, должен быть обязательно подтверждён гистологическим исследованием слизистой оболочки тонкой кишки.
Массовые исследования АГА, АЭА или с последующим гистологическим изучением дуоденальных биоптатов у лиц с положительными серологическими тестами показали, что на самом деле целиакия должна быть отнесена к довольно распространённым заболеваниям тонкой кишки; частота её достигает 1:200—1:100. Типичная целиакия, с тяжёлыми нарушениями всасывания, действительно встречается редко. У преобладающего большинства диарея и симптомы мальабсорбции отсутствуют, но выявляется внекишечные манифестации: железодефицитная анемия, афтозный стоматит, герпетиформный дерматит, остеопороз, маленький рост, задержка полового развития, бесплодие, инсулин-зависимый диабет и другие. Подобная скрытая и субклиническая формы встречаются, примерно, на порядок чаще типичной, классической целиакии.
С помощью серологических тестов установлено, что, особенно часто, скрытая или малосимптомная целиакия встречается у ближайших родственников больных глютеновой энтеропатией. У части из них выявляется так называемая «потенциальная» целиакия (предболезнь), при которой единственным признаком являлось повышенное количество Т-лимфоцитов в поверхностном эпителии тонкой кишки, с большой долей среди них и субпопуляций. Обследование больных инсулинзависимым диабетом позволило выявить у 6,4 % из них бессимптомную целиакию.
К 2000 году исследователи выяснили, что ген, ответственный за предрасположенность к целиакии, встречается довольно часто, а само заболевание диагностировано примерно у 0,5—1 % населения.
В обзоре М. Эль-Сальхи и соавторов (2015) распространённость целиакии в западных популяциях оценивалась в 0,5—2 %.
Связанные заболевания У пациентов с целиакией, при развитии рефрактерной целиакии (отсутствие ответа на безглютеновую диету), повышен риск развития T-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией () . В таком случае, единственный известный способ избежать развития EATL — строгое соблюдение безглютеновой диеты до конца жизни.
Целиакию не следует путать с непереносимостью глютена без целиакии. При такой непереносимости возможно развитие остеопороза с риском переломов.
Этиология
Генетика Известные на 2010 год предрасполагающие генетические факторы целиакии — гаплогруппы HLA-DQ2 и HLA-DQ8, возможны и другие генетические вариации.
Большинство людей с целиакией являются носителями одного из вариантов белка HLA-DQ. Этот белок является частью рецептора главного комплекса гистосовместимости MHC II, которая участвует в иммунологическом распознавании клеток. Две субъединицы белка HLA-DQ кодируются генами HLA-DQA1 и HLA-DQB1, локализованными на коротком плече шестой хромосомы человека.
В этой локализации присутствуют семь вариантов гена HLA-DQ (DQ2 и DQ4-DQ9). Более 95 % людей, больных целиакией, обладают вариантами DQ2 или DQ8. Причина, почему эти аллели увеличивают риск целиакии, состоит в том, что рецепторы, кодирующиеся этими генами, связываются с глиадиновыми белками более прочно в сравнении с другими формами антиген-презентирующих рецепторов. Кроме этого, эти формы рецепторов в большей степени активируют Т-лимфоциты и приводят к активации аутоиммунных реакций.
Большинство людей с целиакией несут два гена гаплотипа HLA-DQ2. Этот вариант называется гаплотипом DQ2.5. Этот гаплотип состоит из двух сходных аллелей (DQA1*0501 и DQB1*0201), которые, соответственно, кодируют две субъединицы (DQ α5 и DQ β2). У большинства людей это изоформа DQ2.5, которая кодируется двумя хромосомами 6. Большинство людей с целиакией обладают одной копией гаплотипа DQ2.5; если же этот гаплотип у человека присутствует в двух копиях, то эти люди особенно подвержены целиакии и восприимчивы к серьёзным осложнениям.
Некоторые люди наследуют DQ2.5 от одного из родителей и дополнительный вариант гаплотипа (либо DQB1*02, либо DQA1*05) от другого родителя: это увеличивает риск. В меньшей вероятности люди, наследующие вариант DQA1*05 от одного родителя и DQB1*02 от другого родителя; этот вариант (DQ2.5trans) называется транс-гаплотипной ассоциацией. Представители этой группы имеют сходный риск для целиакии, что и носители одиночной формы DQ2.5, но такой вариант не может быть семейным. Среди европейцев, больных целиакией, 6 % не имеет формы DQ2.5 (цис или транс) или DQ8 (кодируемые гаплотипом DQA1*03:DQB1*0302); из них 4 % имеют изоформу DQ2.2, и остальные 2 % не являются носителями ни гаплотипа DQ2, ни гаплотипа DQ8.
Связь целиакии с HLA-DQ2 и HLA-DQ8 указывает на преимущественное распознавание фрагментов глютена Т-клетками слизистой оболочки, связанными с любым из аллелей DQ. Выявлено два стимулирующих Т-клетки пептида, полученных из глютена и ограниченных HLA-DQ8, по одному из глиадина и глютенина, которые распознаются специфическими клонами Т-клеток, полученными из тонкого кишечника пациентов. На основании молекулярного моделирования тонкой специфичности этих пептидов в комплексе с HLA-DQ8 показано, что для обоих пептидов существует только один регистр связывания с остатками глутамина в якорных позициях p1 и p9. Оба клона Т-клеток распознают замещённые пептиды в позициях p1 и p9, но плохо распознают пептиды в позициях p2-p8, особенно клон, специфичный к глиадину. Наблюдались противоположные паттерны распознавания вариантов пептидов p9Gln —> Glu (оба варианта, согласно моделированию, лучше связываются с DQ8): усиление распознавания пептида глиадина и полное отсутствие распознавания пептида глютенина. Вариант пептида глиадина с двойной заменой p1/9Gln —> Glu, который также может образовываться в результате обработки пепсином/кислотой/трансглутаминазой, демонстрирует значительное повышение чувствительности к распознаванию, что соответствует лучшему связыванию этого пептида с DQ8. Кроме того, два нативных пептида также распознаются соответствующими клонами Т-клеток в контексте родственной молекулы HLA-DQ9 (beta57Asp(+)). Вариант пептида глиадина p1/9Gln —> Glu также распознаётся, хотя и с 10-кратной меньшей чувствительностью. Это первое зарегистрированное связывание p9Glu с аллелем бета57Асп(+) главного комплекса гистосовместимости II.
В другом исследовании описана реакция Т-клеток на глютен у пациента с гетерозиготной целиакией DR7DQ2/DR9DQ9 (CD555). Глютен-реактивные CD4+ Т-клетки обнаруживаются в слизистой оболочке кишечника у пациентов с целиакией, но не у здоровых людей из контрольной группы. Большинство глютен-реактивных Т-клеток кишечника реагируют на глютеновые пептиды только после преобразования определенных остатков глутамина в глутаминовую кислоту под действием фермента трансглутаминазы 2. В ходе настоящего исследования обнаружили, что глютен-реактивные CD4+ Т-клетки, ограниченные DQ9, можно выделить из тонкого кишечника пациента с целиакией, у которого экспрессируются DQ9 и DQ2.2. Были созданы Т-клеточные клоны и определены распознаваемые эпитопы. Затем исследовали связывание глютеновых пептидов с DQ8 и DQ9. Результаты свидетельствуют о том, что DQ9 может быть связан с целиакией, и проливают свет на важность полиморфизма HLA-DQ β57 для развития заболевания.
Отсутствие аспарагиновой кислоты в положении β57 считается особенно важной функциональной особенностью молекулы HLA-DQ8, связанной с диабетом 1-го типа и целиакией. HLA-DQ9 (DQA1*03/DQB1*03:03) отличается от HLA-DQ8 (DQA1*03/DQB1*03:02) только в положении β57, где в DQ8 находится аланин, а в DQ9 — аспарагиновая кислота. Это различие приводит к потере солевого мостика между аргинином α76 и аспарагиновой кислотой β57 в DQ8 и, следовательно, к предпочтению отрицательно заряженных пептидов в P9 пептидсвязывающей бороздки DQ8, но не DQ9. В подтверждение важности полиморфизма β57 было заявлено, что DQ9 не связан с болезнью Крона. Недавно было высказано предположение, что тесная связь DQ8 с целиакией обусловлена способностью привлекать отрицательно заряженные пептиды и что это связано с полиморфизмом β57. Однако влияние этого полиморфизма на взаимодействие пептидов с главным комплексом гистосовместимости изучено недостаточно.