Синдром Дауна

Синдро́м Да́уна (трисоми́я по хромосоме 21) — хромосомная болезнь, чаще всего вызванная тем, что хромосомы 21-й пары представлены тремя копиями вместо нормальных двух. Существует ещё две формы этого синдрома: транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще — реже — ещё реже — на 21, 22 и Y-хромосому) — 4 % случаев, и мозаичный вариант синдрома — 5 %.

Когнитивные и физические проявления варьируются от лёгких до тяжёлых.

Синдром назван в честь английского врача Джона Дауна, впервые описавшего его в 1866 году. Связь между происхождением врождённого синдрома и изменением количества хромосом была выявлена только в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом.

Слово «синдром» означает набор признаков или характерных черт. При употреблении этого термина предпочтительнее форма «синдром Дауна», а не «болезнь Дауна»Д. А. Дивенни. Люди с синдромом Дауна .

Родители ребёнка с синдромом Дауна обычно генетически нормальны, дополнительная хромосома может привноситься спермой или яйцеклеткой. Вероятность синдрома возрастает в зависимости от возраста матери — с менее чем 0,1 % в 20-летнем возрасте до 3 % в 45-летнем — и отца.

Первый Международный день человека с синдромом Дауна был проведён 21 марта 2006 года по инициативе греческого генетика Стилианоса Антонаракиса из Женевского университета. День и месяц были выбраны в соответствии с номером пары и количеством хромосом.

История

Английский врач Джон Лэнгдон Даун первый в 1862 году описал и охарактеризовал синдром, впоследствии названный его именем, как форму психического расстройства. Широко известным понятие стало после опубликования им доклада на эту тему в 1866 году. Из-за эпикантуса Даун использовал термин монголоиды (синдром же называли «монголизмом»). Представление о синдроме Дауна было очень привязано к расизму вплоть до 1970-х годов.

Мэте Риволла из Университета Бордо обнаружила в некрополе возле церкви в Шалон-сюр-Сон останки ребёнка с характерными для синдрома Дауна аномалиями, жившего около 1500 лет назад, что является самым древним известным случаем синдрома Дауна. Она отметила, что характер захоронения никак не отличался от остальных, а значит люди с синдромом, скорее всего, не подвергались социальной стигматизации. Джон Старбак из Университета Индианы, изучая статуэтку тольтеков, предположил, что она изображает человека с синдромом Дауна.

В XX веке синдром Дауна стал достаточно распространённым диагнозом. Люди с синдромом Дауна наблюдались, но только малая часть симптомов могла быть купирована. Большинство лиц с синдромом Дауна умирали младенцами или детьми. После возникновения евгенического движения в американских штатов и в ряде других стран начали программы по принудительной стерилизации лиц с синдромом Дауна и сопоставимыми степенями инвалидности. Это также входило в программу Т-4 в нацистской Германии. Судебные проблемы, научные достижения и протесты со стороны общества привели к отменам таких программ в течение десятилетия после окончания Второй мировой войны.

До середины XX века причины синдрома Дауна оставались неизвестными, однако была известна взаимосвязь между вероятностью рождения ребёнка с синдромом Дауна и возрастом матери, также было известно то, что синдрому были подвержены все расы. Существовала теория о том, что синдром вызван сочетанием генетических и наследственных факторов. Другие теории гласили, что он вызван травмами во время родов.

С открытием в 1950-х годах технологий, позволяющих изучать кариотип, стало возможно определить аномалии хромосом, их количество и форму. В 1959 году Жером Лежен обнаружил, что синдром Дауна возникает из-за трисомии 21-й хромосомы.

В 1961 году восемнадцать генетиков написали редактору «The Lancet», что термин «монгольский идиотизм» вводит в заблуждение и должен быть заменён. «The Lancet» поддерживает название «синдром Дауна». Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально убрала название «монголизм» в 1965 году после обращения монгольских делегатов. Однако даже 40 лет спустя название «монголизм» появляется в ведущих медицинских пособиях, например в «Повсеместных и систематических патологиях» 4-го издания (2004) под редакцией профессора сэра Джеймса Андервуда. Защитники прав лиц с синдромом Дауна и родители приветствовали ликвидацию монголоидного ярлыка, повешенного на их детей. Первая группа в США, Монголоидный Совет Развития, изменила своё название на «Национальная ассоциация синдрома Дауна» в 1972 году.

В 1975 году Национальный институт здравоохранения США провёл конференцию по стандартизации номенклатуры. Они рекомендовали прекратить использовать притяжательную форму "Down's syndrome", а использовать только название "Down syndrome" (оба варианта переводятся на русский язык как «синдром Дауна»):

Требуется прекратить использование притяжательной формы по отношении к эпониму, так как первооткрыватель не страдал от данного расстройства.

Несмотря на это, оба варианта названия до сих пор используются в англоязычных странах.

Эпидемиология

Синдром Дауна не является редкой патологией — в среднем наблюдается один случай на 700 родов; в данный момент благодаря пренатальной диагностике частота рождения детей с синдромом Дауна уменьшилась до одного на 1100 родов (так как узнавшие о заболевании плода прибегают к абортам). У обоих полов аномалия встречается с одинаковой частотой.

Частота рождений детей с синдромом Дауна 1 на 800 или 1000. В 2006 году Центр по контролю и профилактике заболеваний оценил её как один на 733 живорождённых в США (5429 новых случаев в год). Около 95 % из них по трисомии 21-й хромосомы. Синдром Дауна встречается во всех этнических группах и среди всех экономических классов.

Возраст матери влияет на шансы зачатия ребёнка с синдромом Дауна. Если матери от 20 до 24 лет, вероятность этого 1 к 1562, до 30 лет — 1 к 1000, от 35 до 39 лет — 1 к 214, а в возрасте старше 45, вероятность 1 к 19. Хоть вероятность и увеличивается с возрастом матери, 80 % детей с данным синдромом рождаются у женщин в возрасте до 35 лет. Это объясняется более высокой рождаемостью в данной возрастной группе. По последним данным отцовский возраст, особенно если старше 42 лет, также увеличивает риск синдромаStene J., Fischer G., Stene E., Mikkelsen M., Petersen E. (1977) Paternal age effect in Down’s syndrome. Annals of Human Genetics 40:299-306Stene J., Stene J. (1977) Statistical methods for detecting a moderate paternal age effect on incidence of disorder when a maternal one is present. Annals of Human Genetics Lond 40:343-353.

Современные исследования (по состоянию на 2008 год) показали, что синдром Дауна обусловлен также случайными событиями в процессе формирования половых клеток и/или беременности. Поведение родителей и факторы окружающей среды на это никак не влияют.

В январе 1987 года (примерно через 9 месяцев после аварии на ЧАЭС в соседней УССР) в Белорусской ССР было зарегистрировано необычно большое число случаев синдрома Дауна, однако последующей тенденции к увеличению заболеваемости не наблюдалось. Ожидаемая продолжительность жизни в развитых странах составляет от 50 до 60 лет при надлежащем медицинском обслуживании.

Патофизиология

Синдром Дауна — хромосомная патология, характеризующаяся наличием дополнительных копий генетического материала 21-й хромосомы, либо целой хромосомы (трисомия), либо её участков (например, за счёт транслокации). Последствия от наличия дополнительной копии сильно различаются в зависимости от количества дополнительного генетического материала, генетического окружения и чистой случайности. Синдром Дауна встречается как у людей, так и у других видов (например, был обнаружен у обезьян и мышей). В 2005 году британские исследователи получили анеуплоидных трансгенных мышей с наличием 21-й человеческой хромосомы в дополнение к стандартному набору мышей. Нормальный человеческий кариотип содержит 46 хромосом и обозначается 46,XY у мужчин и 46,XX у женщин, в то время как у носителей синдрома Дауна с трисомией по 21-й хромосоме кариотип содержит 47 хромосом.

Трисомия Трисомия — это наличие трёх гомологичных хромосом вместо пары в норме.

Риск рождения ребёнка с синдромом Дауна и другими численными хромосомными аномалиями растёт с возрастом матери. Точная причина этого неизвестна, но, по-видимому, она связана с возрастом яйцеклеток матери.

Трисомия происходит из-за нерасхождения хромосом во время мейоза, в результате чего возникает гамета с 24 хромосомами. При слиянии с нормальной гаметой противоположного пола образуется зигота с 47 хромосомами, а не 46, как без трисомии.

Трисомия 21-й хромосомы в примерно 88 % случаев возникает из-за нерасхождения хромосом в материнской гамете, в 8 % — в отцовской, в 3 % случаев развивается после слияния гамет.

Мозаицизм Трисомия обычно вызвана нерасхождением хромосом при формировании половых клеток родителя (гамет), в этом случае все клетки организма ребёнка будут нести аномалию. При мозаицизме же нерасхождение возникает в клетке зародыша на ранних стадиях его развития, в результате чего нарушение кариотипа затрагивает только некоторые ткани и органы. Данный вариант развития синдрома Дауна называется «мозаичный синдром Дауна» (46, XX/47, XX, 21). Данная форма синдрома является, как правило, более лёгкой (в зависимости от обширности изменённых тканей и их расположения в организме), однако более трудна для пренатальной диагностики.

По данному типу синдром появляется в 1—2 % случаев.

Робертсоновские транслокации Дополнительный материал 21-й хромосомы, вызывающий синдром Дауна, может появиться вследствие наличия робертсоновской транслокации в кариотипе одного из родителей. В данном случае длинное плечо 21-й хромосомы прикреплено к плечу другой хромосомы (чаще всего 14-й [45, XX, der (14; 21) (q10; q10)]). Фенотип у человека с робертсоновскими транслокациями соответствует норме. Во время репродукции нормальный мейоз повышает шанс на трисомию 21-й хромосомы и рождения ребёнка с синдромом Дауна. Транслокации с синдромом Дауна часто называют семейный синдром Дауна. Эта форма не зависит от возраста матери. Данный тип появления синдрома занимает 2—3 % от всех случаев.

Дупликация части хромосомы 21 Очень редко участки 21-й хромосомы могут быть удвоены в результате хромосомной перестройки. При этом возникают дополнительные копии некоторых, но не всех генов из 21-й хромосомы. Если продублируются фрагменты, обусловливающие физические и психологические проявления синдрома Дауна, то ребёнок родится с этим синдромом. Такие хромосомные перестройки происходят крайне редко, и не существует оценки периодичности данного явления.

Формы синдрома Дауна Примерно в 91 % случаев возникает ненаследственный вариант синдрома — простая полная трисомия 21 хромосомы, обусловленная нерасхождением хромосом во время мейоза. Примерно у 5 % людей с синдромом Дауна наблюдается мозаицизм (не все клетки содержат лишнюю хромосому). В остальных случаях синдром вызван спорадической или наследуемой транслокацией 21-й хромосомы. Как правило, такие транслокации возникают в результате слияния центромеры 21-й хромосомы и другой акроцентрической хромосомы. Фенотип больных определяется трисомией 21q22. Повторный риск рождения ребёнка с синдромом Дауна у родителей с нормальным кариотипом составляет около 1 % при обычной трисомии у ребёнка.

Информация об этих редких формах значима для родителей, так как риск рождения других детей с синдромом Дауна различен при разных формах. Однако для понимания развития детей эти различия не так важны. Хотя профессионалы склонны считать, что дети с мозаичной формой синдрома Дауна отстают в развитии меньше детей с другими формами этого синдрома, достаточно убедительных сравнительных исследований на эту тему пока нетС. Бакли, Дж. Бёрд. Удовлетворение образовательных потребностей детей с синдромом Дауна .

Дородовая диагностика

Пренатальная диагностика в России