Пиримидиновый димер — дефект ДНК, возникающий в результате образования ковалентной связи между двумя соседними пиримидиновыми основаниями (тимином или цитозином) под действием ультрафиолетовых лучей. Ультрафиолетовые лучи вызывают разрыв двойной связи и образование в этом месте ковалентной связи между двумя нуклеотидами.. Образование димера приводит к нарушению транскрипции ДНК на данном участке и возникновению мутаций. Образование димеров является главной причиной возникновения меланомы у человека.

Типы димеров

В результате реакции возникает либо циклобутановый димер, либо пиримидин-(6,4)-пиримидиновые фотопродукты. Основу циклобутанового димера составляет четырёхуглеродное кольцо, возникающее на месте разрыва двух двойных связей соседних пиримидиновых оснований. 6,4-фотопродукты, составляют в среднем треть от количества циклобутановых димеров, однако более мутагенны.

Репарацию циклобутановых димеров осуществляет ДНК-фотолиаза.

Мутагенез Пиримидиновые димеры часто вызывают мутации при репликации, репарации или транскрипции ДНК как у прокариотов, так и у эукариотов. Как тиминовые, так и цитозиновые димеры, и димеры тимин — цитозин могут вызывать мутации. Цитозиновые димеры чаще приводят к мутациям, чем тиминовые димеры, а горячие пятна ультрафиолетового мутагенеза чаще всего совпадают с димерами тимин — цитозин, но ими могут быть и цитозиновые димерыParris C. N., Levy D. D., Jessee J., Seidman M. M. Proximal and distal effects of sequence context on ultraviolet mutational hotspots in a shuttle vector replicated in xeroderma cells // J. Mol. Biol. — 1994. — 236. — P. 491—502.. Механизмы образования мутаций, вызванных пиримидиновыми димерами, были разработаны в рамках полимеразной и полимеразно-таутомерной моделей ультрафиолетового мутагенеза. В полимеразной модели предполагается, что единственной причиной мутагенеза являются случайные ошибки ДНК-полимераз, ферментов, встраивающих основания напротив матричных основанийPham P., Bertram J. G, O’Donnell M., Woodgate R., Goodman M. F. A model for SOS-lesion-targeted mutations in Escherichia coli // Nature. — 2001. — 408. — P. 366—370.. Полимеразно-таутомерная модель ультрафиолетового мутагенеза основана на том факте, что при образовании димеров может изменяться таутомерное состояние входящих в них основанийGrebneva H. A. Nature and possible mechanisms formation of potential mutations arising at emerging of thymine dimers after irradiation of double-stranded DNA by ultraviolet light // J. Mol. Struct. — 2003. — 645. — P. 133—143.. Показано, что некоторые из редких таутомерных состояний могут приводить к мишенным мутациям замены оснований в процессах репликации или репарацииGrebneva H. A. One of mechanisms of targeted substitution mutations formation at SOS-replication of double-stranded DNA containing cis-syn cyclobutane thymine dimers // Environ. Mol. Mutagen. — 2006. — 47. — P. 733—745.. Существуют модели, основанные на дезаминировании цитозина. Димеры, включающие цитозин, склонны к деаминированию, включая замену цитозина на тимин.

Репарация ДНК

Пиримидиновые димеры вызывают локальные конформационные нарушения в структуре ДНК, позволяющие ферментам репарации распознавать дефектKemmink, Johan; Boelens, Rolf; Koning, Thea M.G.; Kaptein, Robert; Van der Morel, Gijs A.; Van Boom, Jacques H. (1987) «Conformational Changes in the oligonucleotide duplex d(GCGTTGCG)*d(GCGAAGCG) induced by formation of a cis-syn thymine dimer». European Journal of Biochemistry 162, 31-43. У большинства организмов (исключая плацентарных млекопитающих, к которым относится человек) они могут восстанавливаться за счёт фотореактивацииEssen LO, Klar T. (2006). Light-driven DNA repair by photolyases. Cell Mol Life Sci 63 (11), 1266-77.. Фотореактивация — это процесс, в котором фермент ДНК-фотолиаза напрямую восстанавливает димер за счёт фотохимической реакции. Дефекты ДНК обнаруживаются этим ферментом, после чего в результате поглощения кванта света с длиной волны более 300 нм ковалентная связь между основаниями разрывается, восстанавливая цепочку ДНК до первоначального состоянияFriedberg, Errol C. (23 January 2003) «DNA Damage and Repair». Nature 421, 436—439. doi:10.1038/nature01408.

Наиболее универсальный процесс восстановления повреждений ДНК связан с вырезанием дефектных и близстоящих нуклеотидов и восстановлением комплементарной цепочки.

Пигментная ксеродерма — генетическое заболевание человека, вызванное сбоем процесса репарации фотодимеров и характеризующаяся обесцвечиванием кожи и появлением опухолей при ультрафиолетовом облучении. Нерепарированные димеры способны также привести к меланомеVink, Arie A.; Roza, Len (2001) «Biological consequences of cyclobutane pyrimidine dimers». Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 65, 101—104.

Примечания

Ссылки Виды репарации ДНК. Фотореактивация . Репарация ДНК за счет ДНК-полимераз. Эксцизионная репарация ДНК . SOS репарация ДНК. Характеристика и механизмы SOS репарации ДНК . Старение и межмолекулярные сшивки . Повреждение ДНК ультрафиолетовым излучением: ТТ-димер (1N4I) и фотолиаза (1TEZ).

Категория:Мутации