Болезнь Рандю́ — О́слера (Рандю — Ослера — Ве́бера), синдром Ослера, семейная наследственная телеангиэктазия, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, геморрагический ангиоматоз (НГТ) — наследственное заболевание, в основе которого лежит неполноценность сосудистого эндотелия, в результате чего на разных участках кожи и слизистых оболочках губ, рта, во внутренних органах образуются множественные ангиомы и телеангиэктазии (аномалии сосудов), которые кровоточат. Названа по именам сэра Уильяма Ослера, Анри Жюля Луи Мари Рандю и Фредерика Паркса Вебера, описавших её в конце XIX — начале XX века. Передаётся по аутосомно-доминантному типу; встречается примерно у одного из 5000 человек.

Симптомы

Телеангиэктазии Телеангиэктазии (мелкие сосудистые мальформации) могут возникать на коже и слизистых оболочках носа и желудочно-кишечного тракта. Наиболее распространенной проблемой являются носовые кровотечения, которые часто случаются в детском возрасте и встречаются у около 90–95% людей с НГТ. Поражения на коже и во рту реже кровоточат, но могут рассматриваться как неприятные с косметической точки зрения; они затрагивают около 80% больных . Поражения кожи обычно возникают на губах, носу и пальцах, а также на коже лица в местах, подверженных воздействию солнца. Они появляются внезапно, и их число со временем увеличивается.

Приблизительно у 20% пациентов наблюдаются симптоматическими поражениями пищеварительного тракта, хотя у более высокого процента есть поражения, которые не вызывают симптомов. Эти поражения могут периодически кровоточить, что редко бывает достаточно значительным, чтобы его можно было заметить (в виде кровавой рвоты или черного стула), но в конечном итоге может привести к истощению запасов железа в организме, что приводит к железодефицитной анемии.

Артериовенозные мальформации Артериовенозные мальформации (АВМ, более крупные сосудистые мальформации) встречаются в крупных органах, преимущественно в легких (легочные АВМ) (50%), печени (30–70%) и головном мозге (церебральные АВМ, 10%), редко ( <1%) АВМ в спинном мозге.

Сосудистые мальформации в легких могут вызвать ряд проблем. В норме легкие «отфильтровывают» бактерии и сгустки крови из кровотока; АВМ обходят капиллярную сеть легких и позволяют им мигрировать в мозг, где бактерии могут вызвать абсцесс головного мозга, а тромбы могут привести к инсульту. НГТ является наиболее распространенной причиной АВМ легких: из всех людей, у которых обнаружены АВМ легких, 70–80% связаны с НГТ. Кровотечение из АВМ легких встречается относительно редко, но может вызывать кровохарканье (кашель с кровью) или гемоторакс (кровь скапливается в грудной полости). Крупные сосудистые мальформации в легких позволяют обедненной кислородом крови из правого желудочка миновать альвеолы, а это означает, что эта кровь не имеет возможности поглощать свежий кислород. Это может привести к одышке. Большие АВМ могут привести к платипноэ, затруднению дыхания, которое более выражено в положении сидя, чем в положении лежа; это, вероятно, отражает изменения кровотока, связанные с позиционированием. Очень большие АВМ вызывают заметную неспособность поглощать кислород, что может проявляться цианозом (посинение губ и кожи), изменением формы ногтей (часто встречается при хронически низком уровне кислорода) и гудящим шумом над пораженной частью легкого, который можно обнаружить с помощью стетоскопа.

Симптомы, вызываемые АВМ в печени, зависят от типа аномальной связи, которую они образуют между кровеносными сосудами. При соединении между артериями и венами большое количество крови минует органы тела, что сердце компенсирует увеличением сердечного выброса. В конце концов развивается застойная сердечная недостаточность («сердечная недостаточность с высоким выбросом»), с одышкой и отеком ног, среди других проблем. Если АВМ создает связь между воротной веной и кровеносными сосудами печени, результатом может быть портальная гипертензия (повышенное давление в воротной вене), при которой в пищеводе образуются коллатеральные кровеносные сосуды (варикозно расширенные вены пищевода), которые могут сильно кровоточить; кроме того, повышенное давление может привести к скоплению жидкости в брюшной полости (асцит). Если поток в АВМ направлен в другую сторону, портальная венозная кровь течет непосредственно в вены, а не через печень; это может привести к печеночной энцефалопатии (спутанность сознания из-за портальных продуктов жизнедеятельности, пагубно влияющих на головной мозг). В редких случаях желчные протоки лишаются крови, что приводит к тяжелому холангиту (воспалению желчных протоков). АВМ печени обнаруживаются более чем у 70% людей с НГТ, но в результате только у 10% возникают проблемы.

В головном мозге АВМ иногда оказывают давление на окружающие ткани, что приводит к головным болям. Они также могут увеличить риск судорог, как и любая аномальная ткань в головном мозге. Наконец, кровоизлияние из АВМ может привести к внутримозговому кровоизлиянию, которое вызывает любой из симптомов инсульта, например слабость в какой-либо части тела или трудности с речью. Если кровотечение происходит в субарахноидальное пространство (субарахноидальное кровоизлияние), обычно возникает сильная внезапная головная боль, снижение уровня сознания и часто слабость в какой-либо части тела.

Другие проблемы Очень небольшая часть пациентов (те, у кого мутации SMAD4 (MADH4), см. ниже) имеют множественные доброкачественные полипы в толстой кишке, которые могут кровоточить или трансформироваться в колоректальный рак. Столь же небольшая часть страдает легочной гипертензией, состоянием, при котором давление в легочных артериях увеличивается, оказывая давление на правую часть сердца и вызывая периферические отеки (отек ног), обмороки и приступы боли в груди. Было замечено, что может повышаться риск тромбоза (особенно венозного тромбоза в форме тромбоза глубоких вен или легочной эмболии). Есть подозрение, что люди с НГТ могут иметь легкий иммунодефицит и, следовательно, подвержены несколько повышенному риску инфекций.

Генетика

НГТ — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. У людей с симптомами НГТ, у которых нет родственников с этим заболеванием, может быть новая мутация. Гомозиготность оказывается фатальной внутриутробно.

Доказано существование пяти генетических типов НГТ. Из них три связаны с определенными генами, а два оставшихся в настоящее время связаны только с определенным локусом. Более 80% всех случаев НГТ связаны с мутациями в ENG или ACVRL1. Всего известно более 600 различных мутаций. Вероятно, в определенных популяциях преобладает тот или иной тип, но данные противоречивы. Мутации MADH4, которые вызывают полипоз толстой кишки в дополнение к НГТ, составляют около 2% мутаций, вызывающих заболевание. Помимо MADH4, неясно, приводят ли мутации в ENG и ACVRL1 к определенным симптомам, хотя в некоторых сообщениях предполагается, что мутации ENG с большей вероятностью вызывают проблемы с легкими, в то время как мутации ACVRL1 могут вызывать больше проблем с печенью, и легочная гипертензия могут быть особой проблемой у людей с мутациями ACVRL1. Люди с точно такими же мутациями могут иметь различную природу и тяжесть симптомов, что позволяет предположить, что дополнительные гены или другие факторы риска могут определять скорость развития поражений; они еще не идентифицированы. +НазваниеOMIMГенЛокусОписаниеНГТ 1187300ENG9q34.1ENG кодирует эндоглин, рецептор TGF-β1 (трансформирующий фактор роста бета 1) и TGF-β3; генетическая связь была выявлена в 1994 г. Наблюдалась высокая доля мутаций со сдвигом рамки считывания. Практически все мутации происходят во внеклеточной части белка (той части, которая находится на поверхности клетки).НГТ 2600376ACVRL112q11-q14ACVRL1 кодирует Alk-1 (ACVR1, активин-рецептор-подобная киназа 1), рецептор TGF-β1; генетическая связь была выявлена в 1996 году.НГТ 3601101Неизвестно5q31Функция неизвестна, связь выявлена в 2005 г. НГТ 4610655Неизвестно7p14Функция неизвестна, связь выявлена в 2006 г.JPHT175050MADH418q21.1MADH4 кодирует SMAD4, внутриклеточный сигнальный белок для рецепторов суперсемейства TGF. Мутации в этом гене вызывают НГТ и ювенильный полипоз. Связь была выявлена в 2004 году. Мутации в основном в экзонах 8–11, часто de novo (вновь приобретенные, не унаследованные).

Патофизиология

Считается, что телеангиэктазии и артериовенозные мальформации при НГТ возникают из-за изменений в ангиогенезе, развитии кровеносных сосудов из существующих. Развитие нового кровеносного сосуда требует активации и миграции различных типов клеток, главным образом эндотелия, гладких мышц и перицитов. Точный механизм, с помощью которого мутации HГT влияют на этот процесс, еще не ясен, и вполне вероятно, что они нарушают баланс между про- и антиангиогенными сигналами в кровеносных сосудах. Стенка телеангиэктазий необычайно рыхлая, что объясняет склонность этих поражений к кровотечению.

Все известные до сих пор гены связаны с кодом HГT для белков в сигнальном пути TGF-β. Это группа белков, которые участвуют в передаче сигнала гормонов надсемейства трансформирующих факторов роста бета (трансформирующий фактор роста бета, костный морфогенетический белок и классы факторов дифференцировки роста), в частности BMP9/GDF2 и BMP10. Гормоны не проникают в клетку, а связываются с рецепторами на клеточной мембране; затем они активируют другие белки, в конечном итоге влияя на клеточное поведение несколькими способами, такими как выживание клеток, пролиферация (увеличение количества) и дифференцировка (становление более специализированным). Для адекватной передачи гормонального сигнала необходима комбинация белков: по два каждого из двух типов серин/треонин-специфических мембранных рецепторов киназного типа и эндоглин. При связывании с гормоном рецепторные белки типа II фосфорилируют (переносят фосфат) на рецепторные белки типа I (одним из которых является Alk-1), которые, в свою очередь, фосфорилируют комплекс белков SMAD (главным образом SMAD1, SMAD5 и SMAD8). Они связываются с SMAD4 и мигрируют в ядро клетки, где действуют как факторы транскрипции и участвуют в транскрипции определенных генов. В дополнение к пути SMAD, мембранные рецепторы также действуют на путь MAPK, который дополнительно влияет на поведение клеток. И Alk-1, и эндоглин экспрессируются преимущественно в эндотелии, что, возможно, объясняет, почему вызывающие HГT мутации в этих белках приводят преимущественно к проблемам с кровеносными сосудами. Мутации как ENG, так и ACVRL1 приводят преимущественно к недопроизводству родственных белков, а не к неправильному функционированию белков.

Диагностика Диагностические тесты могут проводиться по разным причинам. Некоторые тесты необходимы для подтверждения или опровержения диагноза. Другие - для выявления возможных осложнений.

Телеангиэктазии

Телеангиэктазии на коже и в полости рта визуально определяются при физикальном обследовании, и аналогичным образом поражения в носу можно увидеть при эндоскопии носоглотки или при ларингоскопии. Тяжесть носовых кровотечений можно объективно количественно оценить с помощью вопросника, в котором регистрируется количество эпизодов носового кровотечения и их продолжительность.

Телеангиэктазии желудочно-кишечного тракта могут быть выявлены при эзофагогастродуоденоскопии (эндоскопия пищевода, желудка и начального отдела тонкой кишки). Эта процедура обычно проводится только в том случае, если анемия более выражена, чем ожидается, из-за тяжести носовых кровотечений, или если есть признаки сильного кровотечения (рвота с кровью, черный стул). Если количество поражений, видимых при эндоскопии, неожиданно мало, остальную часть тонкой кишки можно исследовать с помощью капсульной эндоскопии, при которой пациент проглатывает устройство в форме капсулы, содержащее миниатюрную камеру, которая передает изображения пищеварительного тракта на портативный цифровой рекордер.

Артериовенозные мальформации