Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — редкое заболевание, связанное с недостаточностью/переизбытком или недостаточной активностью (типы НАО) С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отеков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.
Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и также могут требовать госпитализации.
Заболевание встречается в среднем у одного из 10 000—50 000 человек.
Патогенез C1-ингибитор (C1-Inhibitor) — высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность Cl-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15 % случаев концентрация С1-ингибитора остается в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.
Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.
Заболевание является наследственным, аутосомно-доминантным. Это означает, что вероятность того, что оно возникнет у ребёнка родителя, страдающего им, составляет 50 %.
Типы НАО Структура ингибитора С1 закодирована в хромосоме 11, этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО , фенотипически идентичные.
НАО 1-го типа НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией
НАО 2-го типа НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина — точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» — активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.
НАО 3-го типа НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) — недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин (характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования), однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин.
Приобретенный ангионевротический отек вследствие дефицита ингибитора С1 встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.
История НАО Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Генрих Иренеус Квинке (нем. Heinrich Irenaeus Quincke). В те времена болезнь именовали Отёком Квинке. В первых описаниях заболевание называют ещё Наследственным ангионевротическим отёком. В настоящее время болезнь известна, как Наследственный ангиоотёк.
1882 — Генрих Иренеус Квинке (нем. Heinrich Irenaeus Quincke) впервые описывает отёк Квинке. 1888 — Уильям Ослер (англ. William Osler) наблюдает и описывает наследственную форму отёка Квинке. Отёки периодически появляются у 24-хлетней женщины. Ослер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, так как подобные симптомы наблюдались у пяти предшествующих поколений семьи пациентки. Отёк впервые описывается, как Наследственный ангионевротический отёк. 1917 — Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания 1963 — Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект — отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency). 1986 — Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11. 1972 — Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретенный ангиоотек) 1987 — Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретенный ангиоотек). 2000 — описаны эстрогензависимые отёки.
Лечение наследственного ангионевротического отёка
Лечение во время острых приступов наследственного ангионевротического отёка Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!
Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR). нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor; рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin. Антагонисты рецептора к брадикинину: икатибант. Ингибиторы калликреина: , , , . Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.
Долгосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:
частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц; когда-либо возникал отёк гортани; когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии; приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год; из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни; у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость; контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен; у пациента происходит резкое развитие обострений НАО; если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).
Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:
Т. н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьёзных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты. Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств. С-1 ингибитор а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor, б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest — пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.
Краткосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка Рекомендована всем пациентам с НАО накануне медицинских, стоматологических манипуляций (в том числе и малых), перед действием стрессорных факторов (например, экзамен, собеседование и т. д.).
Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики наследственного ангионевротического отёка В настоящее время для лечения НАО рекомендованы и применяются на практике в различных странах следующие препараты:
Икатибант — антагонист рецептора B2. Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT). Berinert — концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring. Cinryze — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma. Cetor — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin. — ингибитор Калликреина — Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp. Ruconest — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Swedish Orphan Biovitrum (Sobi). Rhucin — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming Group NV. Станозолол (Stanozolol) — анаболический стероидный препарат, производное андростана (дигидротестостерона). Торговые наименования: Winstrol (пероральный), Tenabol и Winstrol Depot (внутримышечный). Даназол (Danazol) — антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Торговые наименования: Даназол, Дановал, Данол, Danocrine. Оксандролон (Oxandrolone) — анаболический стероидный препарат, получаемый на основе дигидротестостерона. Торговые наименования: Oxandrin, Anavar Транексамовая кислота (Tranexamic acid) — антифибринолитическое, противоаллергическое, противовоспалительное вещество. Торговые наименования: Транексам, Транексамовая кислота, Трансамча, Троксаминат, Экзацил Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid) — лекарственное гемостатическое средство. Торговые наименования: Amicar, Поликапран (Polycapran), ε-Ahx, 6-aminohexanoic acid. Моноклональные антитела: , .
Лекарственные препараты, которых следует избегать при наследственном ангионевротическом отёке Препараты этих типов могут провоцировать приступы НАО: Ингибиторы АПФ Эстрогенсодержащие контрацептивы Заместительная гормональная терапия
Международная организация пациентов НАО В ноябре 2004 года, во Франции была зарегистрирована Международная организация пациентов с недостаточностью ингибитора C1 (HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies - www.haei.org).
Организация оказывает помощь специалистам НАО, а также национальным организациям и группам пациентов НАО по всему миру. Целью международной организации пациентов НАО является облегчение доступа к эффективной диагностике и лечению Наследственного ангионевротического отёка (отёка Квинке и других заболеваний, связанных с дефицитом ингибитора C1).
День НАО Начиная с 2012 года 16 мая ежегодно отмечается Международный день НАО (HAE Day). Этому дню посвящён сайт haeday.org.
См. также Ангионевротический отёк Квинке
Примечания
Ссылки www.op-nao.ru — Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с наследственным ангионевротическим отеком» (МОО «ОПНАО», Россия) www.op-nao.ru — Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с наследственным ангионевротическим отеком» (МОО «ОПНАО», Россия) www.hereditary-angioedema.org — Наследственный/врождённый ангиоотек (НАО), Hereditary Angioedema (HAE), Наследственный ангионевротический отек (НАО) www.haei.org — HAEI — International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies www.haeday.org — hae day :-) http://www.facebook.com/groups/172320032283/ — международное facebook-сообщество « HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies» www.allabouthae.com — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте можно проверить симптомы, составить генетическое дерево, задать вопрос специалисту, создать и вести свой дневник, делиться личными историями о болезни с другими пользователями сайта. www.haea.org — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте есть фотографии отеков (до и во время).