Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы с молекулярной массой нен более ~ 5–25 кДа . Термин происходит из древнегреческого языка: от греч. κύτος (kytos) — «вместилище», здесь: «клетка» + κίνησις (kinēsis) — «движение».
Цитокины секретируются клеткой-продуцентом во внеклеточное пространство и взаимодействуют с соответствующим рецептором на поверхности клетки-мишени. Таким образом между клетками передаётся сигнал, который запускает каскад дальнейших внутриклеточных реакций. Из-за относительно большой молекулярной массы цитокины не способны самостоятельно проникать через липидный бислой мембраны в цитоплазму; свои функции они выполняют исключительно путём связывания со специфическими рецепторами цитокинов на мембране клеток. Цитокины выступают в качестве иммуномодулирующих агентов и участвуют в аутокринной, паракринной и эндокринной передаче сигналов.
Группа цитокинов включает в себя хемокины, интерфероны, интерлейкины, лимфокины и факторы некроза опухоли, при этом к ней обычно не относят классические гормоны или факторы роста (несмотря на некоторое совпадение в биологических функциях и терминологии). Цитокины продуцируются широким спектром клеток: преимущественно иммунокомпетентными (макрофаги, В-лимфоциты, Т-лимфоциты, тучные клетки), а также эндотелиальными клетками, фибробласты и различными стромальными клетками. При этом один и тот же цитокин может продуцироваться более чем одним типом клеток.
Спектры биологической активности цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс в клетке может стимулироваться несколькими различными цитокинами. Во многих случаях в действии цитокинов наблюдается синергизм. Поскольку цитокины являются антиген-неспецифическими факторами, специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных или аллергических заболеваний путём изолированного определения их уровня невозможна. Тем не менее определение концентрации цитокинов в плазме крови позволяет получить клинически важную информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень, а также о прогнозе течения заболевания.
Цитокины принимают активное участие в регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси: например, интерлейкин 1, воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина, что, в свою очередь, каскадно повышает выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом.
Открытие Интерферон-альфа, интерферон типа I, был идентифицирован в 1957 году как белок, препятствующий репликации вируса. Активность интерферона-гамма (единственного представителя класса интерферонов типа II) была описана в 1965 г.; это был первый идентифицированный медиатор, происходящий из лимфоцитов. Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), был идентифицирован одновременно в 1966 году Джоном Дэвидом и Барри Блумом.
В 1969 году Дадли Дюмонд предложил термин «лимфокины» для описания белков, секретируемых лимфоцитами, а позже белки, полученные из макрофагов и моноцитов в культуре, были названы «монокинами». Термин предложен Стэнли Коэном (, не путать с лауреатом Нобелевской премии) в 1974 году, когда он опубликовал статью, описывающую выработку MIF в инфицированных вирусом аллантоисных мембранах и клетках почек, показывая, что его продукция не ограничивается иммунными клетками. Это привело к его предложению термина цитокин. Огава описал факторы роста раннего действия, факторы роста среднего действия и факторы роста позднего действия.
Отличие от гормонов
Классические гормоны циркулируют в водном растворе в наномолярных (10-9 М) концентрациях, которые обычно различаются менее чем на порядок. Напротив, некоторые цитокины (например, ИЛ-6) циркулируют в пикомолярных (10-12 М) концентрациях, которые могут увеличиваться до 1000 раз во время травмы или инфекции. Широкое распространение клеточных источников цитокинов может быть признаком, отличающим их от гормонов. Практически все ядерные клетки, но особенно эндо/эпителиальные клетки и резидентные макрофаги (многие из которых находятся вблизи границы с внешней средой) являются мощными продуцентами ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α. Напротив, классические гормоны, такие как инсулин, секретируются отдельными железами, такими как поджелудочная железа. Современная терминология относится к цитокинам как к иммуномодулирующим агентам.
Фактором, затрудняющим отличить цитокины от гормонов, является то, что некоторые иммуномодулирующие эффекты цитокинов являются скорее системными (то есть воздействующими на весь организм), чем локальными. Например, если точно использовать гормональную терминологию, цитокины могут быть аутокринными или паракринными по своей природе, а хемотаксис, хемокинез и эндокринный - в качестве пирогена. По существу, цитокины не ограничиваются своим иммуномодулирующим статусом как молекулы.
Номенклатура Цитокины были классифицированы как лимфокины, интерлейкины и хемокины на основании их предполагаемой функции, клетки секреции или мишени действия. Поскольку цитокины характеризуются значительной избыточностью и плейотропностью, такие различия, допускающие исключения, устарели.
Термин интерлейкин первоначально использовался исследователями для обозначения тех цитокинов, предполагаемыми мишенями которых в основном являются лейкоциты. В настоящее время он используется в основном для обозначения новых молекул цитокинов и имеет мало отношения к их предполагаемой функции. Подавляющее большинство из них вырабатывается Т-хелперами. Лимфокины: вырабатываются лимфоцитами Монокины: вырабатываются исключительно моноцитами. Интерфероны: участвуют в противовирусных реакциях Колониестимулирующие факторы: поддерживают рост клеток в полутвердых средах. Хемокины: опосредуют хемоаттракция (хемотаксис) между клетками.
Классификация Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп.
Структурная классификация Структурная однородность позволила частично различать цитокины на четыре типа:
Семейство пучков из четырех α-спиралей (InterPro: IPR009079): цитокины-члены имеют трехмерную структуру с пучком из четырех α-спиралей. Это семейство, в свою очередь, делится на три подсемейства:
- подсемейство интерлейкинов-2. Это самая большая семья. Он содержит несколько неиммунологических цитокинов, включая эритропоэтин (ЭПО) и тромбопоэтин (ТПО) . По топологии их можно разделить на длинноцепочечные и короткоцепочечные цитокины. Некоторые члены имеют общую гамма-цепь как часть своего рецептора.
- подсемейство интерферонов (ИФН).
- подсемейство интерлейкина-10.
Семейство интерлейкина-1, в которое в первую очередь входят интерлейкин-1 и интерлейкин-18. Цитокины цистеинового узла (IPR029034) включают членов суперсемейства бета-трансформирующих факторов роста, включая TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3. Семейство интерлейкина-17, которое еще предстоит полностью охарактеризовать, хотя цитокины-члены обладают специфическим действием в отношении стимуляции пролиферации Т-клеток, вызывающих цитотоксические эффекты.
Функциональная классификация Классификация, которая оказалась более полезной в клинической и экспериментальной практике за пределами структурной биологии, делит иммунологические цитокины на те, которые усиливают клеточный иммунный ответ, тип 1 (TNFα, IFN-γ и т. д.), и те, которые усиливают гуморальный ответ, тип 2 (TGF). -β, интерлейкин-4, интерлейкин-10, интерлейкин-13 и др.). Ключевой интерес заключался в том, что цитокины в одном из этих двух подмножеств имеют тенденцию ингибировать эффекты цитокинов в другом. Нарушение регуляции этой тенденции интенсивно изучается в связи с ее возможной ролью в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Некоторые воспалительные цитокины индуцируются окислительным стрессом. Тот факт, что цитокины сами запускают высвобождение других цитокинов , а также приводят к усилению окислительного стресса, делает их важными при хроническом воспалении, а также при других иммунных реакциях, таких как лихорадка и острая фаза белков печени. (интерлейкин-1,6,12, интерферон-а). Цитокины также играют роль в противовоспалительных путях и являются возможным терапевтическим средством для лечения патологической боли от воспаления или повреждения периферических нервов. Существуют как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины, которые регулируют этот путь.
Рецепторы В последние годы рецепторы цитокинов стали привлекать внимание большего количества исследователей, чем сами цитокины, отчасти из-за их замечательных характеристик, а отчасти потому, что дефицит рецепторов цитокинов прямо связан с некоторыми изнурительными иммунодефицитными состояниями. В связи с этим, а также потому, что избыточность и плеоморфизм цитокинов фактически являются следствием их гомологичных рецепторов, многие специалисты считают, что классификация рецепторов цитокинов была бы более полезной в клиническом и экспериментальном отношении.
Поэтому была предпринята попытка классификации цитокиновых рецепторов на основе их трехмерной структуры. Такая классификация, хотя и кажущаяся громоздкой, обеспечивает несколько уникальных точек зрения на привлекательные фармакотерапевтические мишени.
Надсемейство иммуноглобулинов (Ig), которые повсеместно присутствуют в клетках и тканях тела позвоночных и имеют структурную гомологию с иммуноглобулинами (антителами), молекулами клеточной адгезии и даже некоторыми цитокинами. Примеры: типы рецепторов IL-1. Семейство гемопоэтических факторов роста (тип 1), члены которого имеют определенные консервативные мотивы в своем внеклеточном аминокислотном домене. К этой цепи принадлежит рецептор IL-2, дефицит γ-цепи которого (общий для нескольких других цитокинов) непосредственно ответственен за x-сцепленную форму тяжелого комбинированного иммунодефицита (X-SCID). Семейство интерферонов (тип 2), членами которого являются рецепторы для IFN β и γ. Семейство факторов некроза опухоли (TNF) (тип 3), члены которого имеют общий богатый цистеином общий внеклеточный связывающий домен и включают несколько других нецитокиновых лигандов, таких как CD40, CD27 и CD30, помимо лигандов, из-за которых названо семейство. Семейство семи трансмембранных спиралей, вездесущий тип рецепторов в животном мире. Все рецепторы, связанные с G-белком (для гормонов и нейротрансмиттеров), принадлежат к этому семейству. Хемокиновые рецепторы, два из которых действуют как связывающие белки для ВИЧ (CD4 и CCR5), также принадлежат к этому семейству. Семейство рецепторов интерлейкина-17 (IL-17R), которое демонстрирует небольшую гомологию с любым другим семейством рецепторов цитокинов. Структурные мотивы, консервативные между членами этого семейства, включают: внеклеточный домен, подобный фибронектину III, трансмембранный домен и цитоплазматический домен SERIF. Известными членами этого семейства являются следующие: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD и IL-17RE.
Клеточные эффекты