Дофами́н (допами́нВ русской терминологии принято название «дофамин». Вариант «допамин» представляет собой прямую транслитерацию принятого в англоязычной литературе термина dopamine и отсутствует в русских словарях. Различие объясняется разницей в сокращениях, возникшей из-за соответствия ph = ф: dihydroxyphenylalanine = DOPA, дигидроксифенилаланин = ДОФА., DA) — гормон и нейромедиатор. Синтезируется из L-ДОФА. В дальнейшем из дофамина может синтезироваться норадреналин.
В мозге дофамин участвует в регуляции поведения и моторики. В кровеносных сосудах вызывает их расширение, в почках увеличивает выделение мочи, в поджелудочной железе снижает выработку инсулина, в пищеварительной системе снижает перистальтику желудочно-кишечного тракта и защищает слизистую кишечника, в иммунной системе снижает активность лимфоцитов. За исключением кровеносных сосудов, дофамин в каждой из этих периферических систем синтезируется локально и оказывает свое действие вблизи клеток, которые его выделяют.
Дофамин используется как лекарственный препарат для внутривенных инъекций при сердечной недостаточности или кардиогенном шоке.
Нейромедиатор
Чувство удовлетворения Считается, что дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП) и служит важной частью «системы вознаграждения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения), чем влияет на процессы мотивации и обучения. Однако это мнение, продвигаемое популярной культурой и средствами массовой информации, ошибочно. Последние исследования показывают, что дофамин не вызывает чувства удовольствия или удовлетворения, а создаёт сильное ощущение предвкушения от получения результата или нежелания его получения, подобное тому, которое испытывают люди перед оргазмом или при сильном отвращении. Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время положительного, по субъективному представлению человека, опыта — к примеру: секса, приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, таким образом, придавая этим событиям мотивационную важность. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.
Чувство любви и привязанности Дофамин (а также окситоцин) имеет важное значение и для формирования чувства любви, в том числе материнской. В экспериментах на серых полёвках вида Microtus ochrogaster, для которого характерны моногамные семьи, было показано, что дофамин (в частности, D2-рецепторы) лежит в основе чувства привязанности к партнёру и супружеской верности у этих грызунов. По-видимому, сходную роль дофамин играет и у человека.
Когнитивные функции Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Активация дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется замедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями. Данные нарушения являются наиболее типичными когнитивными симптомами болезней с дофаминергической недостаточностью — например, болезни Паркинсона. Дофамин участвует в процессах обучения; как показали немецкие нейробиологи (Klein и др., 2007) в эксперименте на людях, дофамин обеспечивает возможность эффективно учиться на своих ошибках, и нехватка дофамина может приводить к игнорированию негативного опыта.
Синтетические аналоги. Влияние наркотиков на уровень дофамина Как и у большинства нейромедиаторов, у дофамина существуют синтетические аналоги, а также стимуляторы его выделения в мозге. В частности, многие наркотики увеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки. Другие наркотики, например кокаин и некоторые иные психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве. Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов. Введение антагонистов опиоидных рецепторов предотвращает вызванное этанолом увеличение дофамина в отделах мозга крыс, тем самым означая, что алкоголь увеличивает дофамин в мозге посредством опиоидной системы. Если пациент продолжает чрезмерно стимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения». Это один из факторов, побуждающих человека, принимающего наркотики, увеличивать дозу для получения прежнего эффекта. Дальнейшее развитие химической толерантности может постепенно привести к метаболическим нарушениям в головном мозге, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб здоровью мозга.
Биосинтез Предшественником дофамина является L-тирозин (он синтезируется из фенилаланина), который гидроксилируется ферментом тирозингидроксилазой с образованием L-ДОФА, которая, в свою очередь, декарбоксилируется с помощью фермента L-ДОФА-декарбоксилазы и превращается в дофамин. Этот процесс происходит в цитоплазме нейрона.
Рецепторы
Постсинаптические дофаминовые рецепторы относятся к семейству GPCR. Существует по меньшей мере пять различных подтипов дофаминовых рецепторов — D1—5. Рецепторы D1 и D5 обладают довольно значительной гомологией и сопряжены с белком GS, который стимулирует аденилатциклазу, вследствие чего их обычно рассматривают совместно как D1-подобные рецепторы. Остальные рецепторы подсемейства подобны D2 и сопряжены с Gi-белком, который ингибирует аденилатциклазу, вследствие чего их объединяют под общим названием D-2-подобные рецепторы. Таким образом, дофаминовые рецепторы играют роль модуляторов долговременной потенциацииMehta M.A., Riedel W.J. Dopaminergic Enhancement of Cognitive Function. // Curr. Pharm. Des. 2006. v. 12. pp. 2487—2500..
Участие во «внутреннем подкреплении» принимают D2 и D4 рецепторы.
В больших концентрациях дофамин также стимулирует α- и β-адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано не столько с прямой стимуляцией адренорецепторов, сколько со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных пресинаптических депо, то есть оказывать непрямое адреномиметическое действие.
«Круговорот» дофамина
Синтезированный нейроном дофамин накапливается в дофаминовых везикулах (т. н. «синаптическом пузырьке»). Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФ-азы закачиваются ионы H+. При выходе протонов по градиенту концентрации, в везикулу поступают молекулы дофамина.
Далее дофамин выводится в синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные D-рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода дофамина обеспечивается D2 и D3 рецепторами на мембране пресинаптического нейрона. Обратный захват производится транспортёром дофамина. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО) и, далее, альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метил-трансферазы до гомованилиновой кислоты.
Участие в системе поощрения
Исследование Олдса и Милнера на крысах В фундаментальном исследовании 1954 года канадские учёные Джеймс Олдс и его коллега Питер Милнер обнаружили, что если имплантировать электроды в определённые участки мозга, особенно в средний узел переднего мозга, то крысу можно приучить нажимать рычаг в клетке, включающий стимуляцию низковольтными разрядами электричества. Когда крысы научились стимулировать этот участок, они нажимали рычаг до тысячи раз в час. Это дало основание предположить, что стимулируется центр наслаждения. Один из главных путей передачи нервных импульсов в этом участке мозга — дофаминовый, поэтому исследователи выдвинули версию, что главное химическое вещество, связанное с удовольствием, — это дофамин. В дальнейшем это предположение было подтверждено радионуклидными томографическими сканерами и открытием антипсихотиков (лекарственных средств, подавляющих продуктивные симптомы шизофрении).
Эксперимент Шульца на обезьяне Однако в 1997 году было показано, что дофамин играет более тонкую роль. В эксперименте Шульца у обезьяны создавали условный рефлекс по классической схеме Павлова: после светового сигнала в рот обезьяне впрыскивали сок. Было установлено, что: Когда сок впрыскивали неожиданно (не предваряя его сигналом), активность дофаминовых нейронов увеличивалась. На этапе обучения активность дофаминовых нейронов увеличивалась по-прежнему в ответ на впрыскивание сока. Когда условный рефлекс был сформирован, активность дофаминовых нейронов увеличивалась после подачи сигнала (до впрыскивания сока). Само впрыскивание сока на активности этих нейронов больше не отражалось (что противоречит гипотезе, согласно которой дофамин связан просто с получением удовольствия). Если в момент, когда обезьяной ожидалось получение сока, сок не впрыскивали, активность дофаминовых нейронов снижалась. Это позволило предположить, что дофамин участвует в формировании и закреплении условных рефлексов при положительном подкреплении и в гашении их, если подкрепление прекращается. Другими словами, если наше ожидание награды оправдывается, мозг сообщает нам об этом выработкой дофамина. Если же награда не последовала, снижение уровня дофамина сигнализирует, что модель разошлась с реальностью. В дальнейших работах показано, что активность дофаминовых нейронов хорошо описывается известной моделью обучения автоматов: действиям, быстрее приводящим к получению награды, приписывается большая ценность. Таким образом происходит обучение методом проб и ошибокК. Фрит, Мозг и душа. М.: Астрель: Corpus, 2012. C. 148—153.
Дофаминергическая система
Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро (), дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны чёрной субстанции посылают аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.
Основными дофаминовыми путями являются: мезокортикальный путь (процессы мотивации и эмоциональные реакции) мезолимбический путь (продуцирование чувств удовольствия, ощущения награды и желания) нигростриарный путь (двигательная активность, экстрапирамидная система)
Тела нейронов нигростриарного, мезокортикального и мезолимбического трактов образуют комплекс нейронов чёрной субстанции и вентрального поля покрышки. Аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а далее расходятся в различные мозговые структуры. Некоторые авторы объединяют мезокортикальную и мезолимбическую подсистемы в единую систему, однако более обоснованно выделение мезокортикальной и мезолимбической подсистем соответственно проекциям в лобную кору и лимбические структуры мозга.
В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическими антагонистами дофамина в экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК.
Отдел мозга, называемый чёрной субстанцией (чёрным веществом), является важнейшей составной частью дофаминергической системы награды. Кроме того, он имеет ключевое значение для мотивации и эмоциональной регуляции материнского поведения. Вентральная часть покрышки среднего мозга, вентромедиальная часть префронтальной коры и миндалина, также относящиеся к дофаминергическим областям мозга, тоже играют очень важную роль в системе вознаграждения.
Другие подсистемы