Нейротропный вирус — вирус, способный инфицировать клетки нервной ткани либо преимущественно размножаться в них. Нейротропность не является признаком одной таксономической группы: ею обладают неродственные ДНК- и РНК-содержащие вирусы. Мишенями могут служить не только нейроны, но и клетки нейроглии, в том числе астроциты, олигодендроциты и микроглия, а также клетки оболочек, сосудов и барьерных структур нервной системы.
В научной и клинической литературе слово «нейротропный» употребляют неодинаково. В экспериментальной вирусологии им обычно описывают способность вируса заражать определённые клетки нервной системы, тогда как в клинических работах термином иногда обозначают вирусы, вызывающие неврологическое заболевание. Поэтому нейротропизм следует отличать от нейроинвазивности — способности проникать в нервную систему, и нейровирулентности — способности вызывать в ней заболевание и повреждение. Наличие неврологических симптомов само по себе не доказывает прямого инфицирования мозга или нервов: такие симптомы могут возникать вследствие системного воспаления, сосудистых нарушений, гипоксии или постинфекционной иммунной реакции.
Нервная система не изолирована от иммунитета. Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение молекул и клеток из крови, но не прекращает иммунный надзор. В нервной ткани действуют резидентные иммунные клетки, а при инфекции туда могут привлекаться лимфоциты и моноциты из кровотока. Защитный ответ способен ограничивать и устранять вирус, однако чрезмерное воспаление одновременно может повреждать маловосстановимые клетки нервной системы.
Терминология
Три близких понятия описывают разные этапы взаимодействия вируса с нервной системой:
Нейротропизм способность заражать клетки или ткани центральной либо периферической нервной системы. Это свойство зависит от вида и штамма вируса, типа клетки, модели исследования и организма-хозяина. Нейроинвазивность способность достигать нервной системы из места первичного заражения и проникать в неё. Вирус может быть нейротропным в культуре клеток, но не обладать эффективным путём к этим клеткам в организме. Нейровирулентность способность после проникновения в нервную систему вызывать клиническое заболевание и повреждение. Она зависит не только от вируса, но и от возраста, иммунного состояния, генетики и предшествующего иммунитета хозяина.
Эти характеристики не обязательно изменяются параллельно. Например, вирус бешенства обладает высокой нейровирулентностью, но обычно получает доступ к периферическим нервам лишь после попадания заражённой слюны в ткань при укусе. Полиовирус у большинства инфицированных не достигает центральной нервной системы, однако в редких нейроинвазивных случаях способен поражать двигательные нейроны и вызывать паралич. Напротив, обнаружение вирусного материала в нервной ткани ещё не означает, что именно размножение вируса стало причиной симптомов.
Основы нейротропизма
Клеточный тропизм начинается с восприимчивости клетки: на её поверхности или внутри должны присутствовать молекулы, позволяющие вирусу прикрепиться и проникнуть. Однако одного рецептора недостаточно. Клетка должна быть пермиссивной, то есть предоставлять условия для экспрессии вирусных генов, репликации генома и образования новых вирусных частиц. Врожденные противовирусные механизмы клетки могут остановить инфекцию уже после проникновения вируса.
Нейротропизм определяется совокупностью факторов:
строением вирусных белков, распознающих клеточные рецепторы; способностью вируса использовать внутриклеточные пути транспорта и подавлять противовирусный ответ; зрелостью и специализацией нервной клетки; анатомическим отделом нервной системы и доступностью путей проникновения; возрастом, видом и иммунным состоянием хозяина; дозой, местом и путём заражения.
Поэтому результат, полученный на клеточной линии, в органоиде или у лабораторного животного, нельзя автоматически переносить на инфекцию человека. Способность вируса заражать нейроны in vitro не доказывает ни эффективной нейроинвазии, ни клинически значимой нейровирулентности у людей.
Проникновение и распространение
Большинство нейроинвазивных вирусов сначала размножается вне нервной системы — в коже, слизистых, мышцах, лимфоидной ткани или внутренних органах. Затем вирус достигает нервной системы гематогенным путём, по периферическим нервам либо сочетанием нескольких механизмов.
Гематогенный путь
При гематогенном распространении вирус или заражённые им клетки циркулируют в крови. Для входа в центральную нервную систему возбудитель должен преодолеть один из барьеров между кровью и нервной тканью — прежде всего гематоэнцефалический барьер, гемато-ликворный барьер сосудистых сплетений или барьеры мозговых оболочек. Описаны несколько механизмов:
заражение эндотелиальных клеток и выход вируса с их противоположной стороны; перенос через клетку в пузырьках без её продуктивного заражения — трансцитоз; прохождение между клетками после ослабления межклеточных контактов; перенос внутри инфицированных лейкоцитов, мигрирующих через барьер, — механизм «троянского коня»; проникновение через сосудистое сплетение, оболочки мозга или другие участки с особыми барьерными свойствами.
Воспалительные медиаторы могут временно менять проницаемость барьеров и усиливать миграцию лейкоцитов. Однако повреждение гематоэнцефалического барьера не является обязательным условием нейроинвазии: некоторые вирусы проходят через анатомически сохранный барьер контролируемыми клеточными путями.
Распространение по нервам
Некоторые вирусы заражают окончания периферических нервов, после чего используют направленный транспорт внутри аксона. Вирусные частицы, капсиды или комплексы вирусных белков перемещаются по микротрубочкам с помощью клеточных моторных белков. Ретроградный транспорт идёт от окончания аксона к телу нейрона, антероградный — в обратном направлении. После достижения следующего нейрона инфекция иногда распространяется через связанные нервные цепи.
Такой путь характерен, в частности, для вируса бешенства и ряда альфагерпесвирусов. Он позволяет преодолевать большие расстояния внутри аксона и сокращает время нахождения вируса во внеклеточном пространстве, где он доступнее антителам. Это не делает вирус невидимым для иммунной системы: инфицированные нейроны распознают вирус, а иммунные клетки и антитела участвуют в контроле инфекции.
Возможен также доступ через обонятельные и другие черепные нервы. Значимость каждого пути неодинакова для разных вирусов и нередко основана на сочетании данных клеточных моделей, животных и наблюдений у людей; доказанный механизм у одного вида хозяина не обязательно является главным у другого.
Иммунный ответ нервной системы
Представление о том, что иммунный ответ действует только внутри кровеносной системы и поэтому не достигает нейротропных вирусов, неверно. Исторически головной мозг описывали как орган с выраженной иммунной привилегией, однако современное понятие означает особую регуляцию иммунных реакций, а не отсутствие иммунитета. Барьерные структуры центральной нервной системы содержат резидентные иммунные клетки и постоянно взаимодействуют с периферической иммунной системой.
Первую линию защиты образуют инфицированные и соседние клетки. Нейроны, астроциты, микроглия, клетки сосудистого эндотелия и другие клетки распознают компоненты вируса с помощью рецепторов врождённого иммунитета. Это запускает образование интерферонов, цитокинов и хемокинов, подавляющих репликацию вируса и привлекающих другие клетки. Микроглия — тканевые макрофаги центральной нервной системы — изменяет состояние, поглощает клеточный материал, выделяет медиаторы и представляет антигены. Астроциты поддерживают барьерные свойства сосудов и активно участвуют в координации воспаления.
При инфекции активированные Т-лимфоциты, В-лимфоциты и моноциты могут проходить через барьеры центральной нервной системы регулируемым образом. Антитела нейтрализуют внеклеточные вирусные частицы и ограничивают распространение между клетками. Цитотоксические Т-лимфоциты уничтожают часть заражённых клеток, но массовая гибель нейронов сама по себе опасна. Поэтому для нервной системы особенно важны нецитолитические механизмы: интерфероны, антитела и Т-клеточные цитокины способны подавлять вирусную репликацию либо очищать клетки от вируса без немедленного разрушения нейрона.
Миелиновая оболочка также не является универсальным «щитом от иммунитета». Это многослойная мембрана глиальной клетки, окружающая отдельные участки аксона и ускоряющая проведение нервного импульса. Нервная ткань включает немиелинизированные участки, тела нейронов, синапсы и множество глиальных клеток; кроме того, сами миелинобразующие клетки и миелин могут повреждаться вирусом или иммунным воспалением.
Защита имеет цену. В закрытом пространстве черепа отёк и воспаление могут повышать внутричерепное давление, нарушать работу сосудов и повреждать нейроны. Цитокины, активированная микроглия, инфильтрирующие лейкоциты и антитела способны одновременно помогать очищению от вируса и участвовать в иммунопатологии. Исход определяется балансом между контролем возбудителя и ограничением повреждения незаменимых клеток.
Патогенез и последствия
Нейротропные вирусы нарушают функции нервной системы несколькими, часто сочетающимися способами:
непосредственно повреждают или убивают заражённые нейроны и глиальные клетки; изменяют возбудимость, передачу сигналов, синаптическую функцию и обмен веществ клетки без быстрой её гибели; вызывают местное воспаление, отёк и нарушение гематоэнцефалического барьера; поражают сосудистые или барьерные клетки и тем самым вторично нарушают кровоснабжение и гомеостаз ткани; запускают постинфекционные или аутоиммунные процессы, которые могут продолжаться после прекращения активной репликации вируса; устанавливают латентную или персистирующую инфекцию с последующей реактивацией либо отсроченным заболеванием.
Клинические проявления зависят от поражённого отдела. Инфекция оболочек мозга проявляется вирусным менингитом, вещества головного мозга — энцефалитом, спинного мозга — миелитом; возможны менингоэнцефалит, поражение корешков и периферических нервов, судороги, расстройства сознания, чувствительные и двигательные нарушения, включая острый вялый паралич. Некоторые врождённые инфекции нарушают развитие нервной системы плода.
Неврологическое заболевание может возникать во время первичной инфекции, при реактивации или спустя годы. Например, альфагерпесвирусы сохраняются в нейронах ганглиев в латентном состоянии, а персистенция изменённого вируса кори в центральной нервной системе в редких случаях приводит к подострому склерозирующему панэнцефалиту. В то же время многие инфекции нейротропными вирусами протекают без поражения центральной нервной системы: способность к нейротропизму не означает неизбежного энцефалита.
Представители
Нейротропные свойства обнаружены у представителей многих семейств. Перечень ниже не является исчерпывающим и описывает наиболее известные примеры у человека.