Перфтора́н — кровезаменитель с функцией переноса кислорода, применяется в качестве противоишемического и противогипоксического лекарственного средства. Представляет собой субмикронную эмульсию на основе ПФО-соединений. Препарат был разработан группами советских и российских учёных; основные работы велись в ИБФ АН СССР и продолжились в ИТЭБ РАН: с 1979 по 1985 год — под руководством Ф. Ф. Белоярцева и Г. Р. Иваницкого; с 1986 по 1997 годы — под руководством С. И. Воробьёва. Автором и организатором работ по созданию первого синтетического газотранспортного заменителя донорской крови — препарата «Перфторан» являлся советский учёный профессор Феликс Фёдорович Белоярцев. В работе принимали участие не только коллектив учёных Лаборатории медицинской биофизики и биохимии ИБФ АН СССР, в том числе Е. И. Маевский, Б. И. Исламов и др., но и несколько десятков научно-исследовательских институтов СССР различного направления. В СМИ перфторан также известен как «голубая кровь». По состоянию на 2010 год данный препарат допущен к клиническому использованию в России, Казахстане, Кыргызстане, Украине и Мексике, с января 2014 года — в Узбекистане.
Определение Коллоидно-химическое определение, сформулированное С. И. Воробьёвым, перфторуглеродных кровезамещающих препаратов типа «Перфторан» и его аналогов («Фторэмульсия III» / Фторан и др.) — это концентрированные эмульсии на основе бинарной смеси перфтордекалина и перфторметилциклогексилпиперидина, являющиеся сложной многофазной коллоидной структурой, применяемой в медико-биологической области в качестве полифункциональных средств, в частности, как газотранспортные заменители донорской крови для возмещения кровопотери. По утверждению автора, отечественные перфторуглеродные кровезамещающие эмульсии — прямые, газопереносящие, высоко- и свободно-дисперсные, гетерогенные термодинамически неустойчивые лиофобные коллоидные системы, обладающие избыточной свободной поверхностной энергией и огромной поверхностью газообмена (сорбционно-активной поверхностью раздела фаз), в которых дисперсная фаза нерастворимых наноразмерных химически инертных перфторуглеродных частиц покрыта адсорбционно-сольватным слоем поверхностно-активного вещества и сохраняет (дисперсная фаза) агрегативную и седиментационную устойчивость при низких температурах в дисперсионной структурированной среде.
Форма выпуска и условия хранения
Препарат выпускают в форме эмульсии для инфузий (до 2016 года — в стеклянных флаконах по 50, 100, 200 и 400 мл). Срок годности при −18…−4 °C — до 3 лет; при +4 °C — не более 2 недель. Размораживать препарат рекомендуется при комнатной температуре (но не более +30 °C). После разморозки препарат необходимо осторожно взболтать до полной однородности состава, а перед инфузией — согреть до +21…+23 °C. Допускается 5-кратное размораживание/замораживание. Номер серии регистрируется в истории болезни. Перфторан не пригоден для использования в случае трещин на бутылке, нарушения герметичности укупорки, расслоения эмульсии (наличия прозрачных масляных капель, оседающих на дно даже после взбалтывания), появляющегося или не исчезающего после лёгкого встряхивания осадка на дне флакона, помутнения эмульсии до молочного цвета.
Транспортировка препарата допускается только в замороженном состоянии. С увеличением сроков хранения перфторана в размороженном виде его эмульсионные частицы подвергаются агрегации, а величина частиц возрастает в результате коалесценции и диффузии. В случае разморозки при температуре +20 °C обеспечивается минимизация размороженного препарата при использовании.
Условия хранения и разморозки перфторана являются препятствием для его использования в медицине катастроф, силами горно-спасательных отрядов в случае возникновения чрезвычайных ситуаций.
В связи с недопустимостью быстрой разморозки перфторана, для обеспечения его экстренной доступности возможно применение схемы, при которой один флакон всегда находится в размороженном состоянии. Размороженный флакон хранится до 2 недель при ежедневной оценке его пригодности для инфузий. Если флакон не был использован в течение этого срока, он замораживается вновь; одновременно с этим размораживается следующий флакон. Однако дополнительные циклы заморозки/разморозки перфторана могут повысить вероятность возникновения побочных эффектов при его введении.
Фармакологическое действие Лечебное действие перфторана как антигипоксанта (при критической гипоксии), иммуномодулятора (при вторичных формах иммунной недостаточности) и средства, стимулирующего естественную детоксикацию (при экзогенных и отравлениях), определяется следующими эффектами: улучшение доставки кислорода из альвеол к эритроцитам и от эритроцитов к тканям; улучшение метаболизма и газообмена на уровне тканей; восстановление центральной гемодинамики; улучшение микроциркуляции; кардиопротекторный эффект; изменение детоксицирующей функции печени; ; сорбционные и диуретические свойства; иммуномодулирующее действие.
Перфторан улучшает реологические свойства крови за счёт уменьшения показателей ригидности и агрегации эритроцитов, а также снижения вязкости плазмы; обладает гемопротекторным действием. Влияние перфторана на систему гемостаза выражается в виде действия, которое проявляется при инфузии препарата в дозе свыше 10 мл/кг; применение препарата в профилактической противотромботической терапии способствует снижению тромбогенного потенциала крови; сочетание перфторана с тромболитиками сокращает время ожидания положительного эффекта от тромболитической терапии. Эндолимфатическое введение перфторана предотвращает развитие дефицита плазменных факторов свёртывания, нормализует фибринолитическую активность и тромбоцитарный компонент системы гемостаза.
Механизм газообмена Высокая растворимость газов в жидких перфторуглеродах обусловлена наличием в таких жидкостях многочисленных крупноразмерных (в молекулярном масштабе) пустот, в которые способны внедряться молекулы газов: из-за низкой поляризуемости атомов фтора молекулы перфторуглеродов слабо связаны Ван-дер-Ваальсовыми взаимодействиями в результате чего образуют жидкости с малой когезией. При этом молекулы газов не связываются с перфторуглеродами и свободно выделяются при снижении парциального давления. Время растворения и выделения O'в перфторуглеродах составляет 14—26 мс, что в несколько раз быстрее, чем у гемоглобина эритроцитов, где этот процесс завершается за 200—250 мс.
ПФО-соединения присутствуют в перфторане в виде эмульгированных капель диаметром 0,03—0,15 мкм (в среднем 0,07 мкм). Измерение распределения частиц эмульсии Перфторан на приборе Beckman Coulter N5 Submicron Particle Size Analyzer показало, что средний размер капель составляет 135,7 нм (0,136 мкм). Состав капли — смесь ПФД и ПФМЦП в соотношении 2:1. Растворимость O в чистых ПФОС доходит до 40—50 об.%, однако перфторан является 10 об.% эмульсией с ёмкостью по O равной лишь 7 об.%, что примерно в 2,7 раза меньше, чем у цельной крови (растворимость O в крови — 18—20 об.%). Инфузии препарата с его небольшой ёмкостью по O не обеспечивают реального увеличения кислородной ёмкости крови; одного только перфторана не достаточно для поддержания клеточного метаболизма тканей. При большой кровопотере количество эритроцитов значительно снижается, но в большинстве случаев кислородной ёмкости остающихся эритроцитов достаточно для переноса необходимого объёма O. У эритроцита «избыточная» ёмкость: при переходе через систему капилляров он отдаёт не весь связанный O, а лишь 20—30 % (у взрослых в состоянии покоя). Проблема, которую решает перфторан заключается не в том, чтобы полностью заменить потерянные эритроциты, а в том, чтобы оказать содействие газообмену между оставшимися эритроцитами и тканями, — в частности, для более полной экстракции O из гемоглобина в условиях кровопотери.
Несмотря на относительно малую абсолютную кислородную ёмкость эмульсии ПФОС, при её наличии в кровотоке, происходит приращение кислородной доставки и газообмена в целом. Эмульгированные частицы перфторана при совместной циркуляции с эритроцитами изменяют газотранспортную функцию крови, увеличивая массоперенос O в системе эритроциты-плазма-ткани и CO в обратном направлении, а также обеспечивая повышение утилизации O в альвеолах лёгких, — что ускоряет обогащение крови кислородом. Частицы эмульсии способствуют уменьшению водного пространства между эритроцитами и тканями: облако из таких частиц, окутывающих эритроцит, образует среду, которая в несколько раз увеличивает эффективную поверхность газообмена (к изначальной площади эритроцитов в 3500 м² доза эмульсии в 10 мл/кг ≈ 700 мл добавляет 8400 м² газообменной поверхности ПФО-соединений, обладающей свойством растворять и выделять газы O и CO с высокой скоростью). В результате даже после малых доз перфторана (1—10 мл/кг) наблюдается значительное приращение парциального давления O в оттекающей от лёгких крови и в периферических тканях.
Формальное описание газотранспортного механизма эмульсий ПФО-соединений строится на понятий «транспорта» и «ёмкости». Согласно закону Фика, поток молекул («транспорт») зависит от произведения потенциала («ёмкости» эритроцитов) и проводимости (проницаемости диффузионного барьера между эритроцитом и тканью):
где — масса газа за единицу времени, — разница по парциальному давлению между сторонами диффузионного барьера, — константа диффузии Крога, — площадь диффузионного барьера, — толщина диффузионного барьера.
Аналогией закону Фика является закон Ома; это позволяет сравнить эритроцит по функциональности с аккумулятором, а перфторан — с проводником (константа диффузии Крога для O в ПФО-соединениях на порядок больше чем в плазме крови). При возникновении цепи — последовательности из частиц эмульсии, касающихся эритроцита, друг друга, и стенки сосуда, — проводимость газов возрастает, что увеличивает ток O в ткань от эритроцита как источника с высоким парциальным давлением.
Эритроциты, двигаясь в пульсирующем потоке, концентрируются вблизи оси сосуда. В процессе движения эритроцит вытесняет находящуюся перед ним жидкость с частицами ПФО-соединений к стенкам сосуда. Частицы, касаясь друг друга, формируют различные динамические структуры, которые соединяют стенки сосуда с поверхностью эритроцита. Образуется множество газовых цепей-каналов, проводимость которых в 20—25 раз выше, чем по плазме (воде). Такие каналы важны и для насыщения эритроцитов кислородом в альвеолах. Они также участвуют в «вымывании» CO из тканей, что делает ПФО-эмульсию двухканальным усилителем потока газов. В итоге частицы перфторана, благодаря порождённому ими в кровотоке газотранспортному «конвейеру», участвуют в газообмене совместно с эритроцитами, облегчая и ускоряя их функционирование.
Помимо выполнения непосредственно газотранспортной функции, перфторан содействует газообмену в связи со следующими факторами: Размер частиц. Мицеллы перфторана в 50—100 раз меньше эритроцита, поэтому эти наночастицы могут проникать, доставляя O и удаляя CO, в суженные, спазмированные, частично перекрытые тромбами или бляшками микрососуды, где не проходят эритроциты, — и таким образом улучшать микроциркуляцию (в том числе в альвеолах), проникать в гипоксическую ткань, обеспечивать оксигенацию зон значительной гипертрофии, снимать спазм сосудов. Влияние на эндотелий. После инфузии препарата, благодаря тому, что ПФО-соединения (временно) накапливаются в эндотелии сосудов, ускоряется транспорт O через этот диффузионный барьер. Влияние на эритроциты. Перфторуглероды перфторана оказывают стабилизирующее действие на мембрану эритроцитов, что делает их более эластичными, повышает механическую и химическую устойчивость, уменьшает гемолиз и индекс агрегации. Вязкость крови. Перенос O по сосудам увеличивается также и вследствие снижения вязкости крови, — как за счёт эффекта разбавления более вязкой крови менее вязким перфтораном, так и благодаря повышению эластичности эритроцитов.
Новые научные данные