Пуринерги́ческая переда́ча сигна́ла () — тип межклеточной передачи сигнала, опосредованный пуриновыми нуклеотидами и нуклеозидами, например, аденозином и ATP. Пуринергическая передача сигнала включает активацию пуринергических рецепторов клетки или соседних клеток, тем самым регулируя клеточные функции. Пуринергическая передача сигнала может происходить между клетками в самых разных тканях и органах, а её нарушения нередко ассоциированы с различными заболеваниями.

Совокупность белков, задействованных в пуринергической передаче, иногда называют пуриномом.

Молекулярные механизмы Способность выделять нуклеотиды и нуклеозиды характерна для самых разнообразных клеток. Выделение этих веществ во внешнюю среду повреждёнными и умирающими клетками служит важнейшим индикатором повреждения клетки, а из живых, нормально функционирующих клеток такое выделение обеспечивают несколько физиологических механизмов. Среди последних следует упомянуть экзоцитоз (характерный, например, для нервных и многоклеточных животных), диффузию через и транспортировку .

Выделенные нуклеотиды могут гидролизоваться во внеклеточной среде под действием особых ферментов, локализованных на поверхности клетки — . Пуринергическая система передачи сигнала состоит из переносчиков, ферментов и рецепторов. Эти белки отвечают за синтез, выделение, действие, внеклеточную инактивацию нуклеотидов (как правило, ATP), а также продукта его внеклеточного расщепления — аденозина. Сигнальные эффекты уридинтрифосфата (UTP) и (UDP) значительно совпадают с таковыми у ATP. Ниже последовательно рассматриваются функциональные классы белков, задействованных в пуринергической передаче.

Пуринергические рецепторы

 — специфический класс мембранных рецепторов, которые опосредуют такие жизненно важные функции, как, например, расслабление гладкой мускулатуры пищеварительного тракта в ответ на выделение ATP или аденозина. К настоящему моменту идентифицировано 3 группы пуринергических рецепторов: , , . Сигналы, опосредуемые рецепторами классов P1 и P2Y, имеют противоположные эффекты на биологические системы.

Название Активация Класс P1-рецепторы аденозин Рецепторы, связанные с G-белками P2Y-рецепторы нуклеотиды: ATP ADP UTP UDP Рецепторы, связанные с G-белками P2X-рецепторы ATP Лигандосвязанные ионные каналы

Переносчики нуклеозидов () — это группа , которые переносят нуклеозиды (в том числе аденозин) через мембрану клеток и/или везикул. Переносчики нуклеозидов считаются эволюционно древней группой мембранных белков, которые встречаются у различных форм жизни. Существует 2 группы NT: (CNT): Na+-зависимые симпортеры; (ENT): Na+-независимые пассивные переносчики.

NT могут регулировать содержание внеклеточного аденозина по принципу обратной связи, тем самым совмещая передачу сигнала с транспортной функцией.

Эктонуклеозидазы Выделенные нуклеотиды могут быть гидролизованы во внеклеточной среде под действием специальных ферментов, локализованных на поверхности клетки — эктонуклеозидаз. Внеклеточные нуклеозидтрифосфаты и дифосфаты являются субстратами для эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаз (E-NTPDаз), эктонуклеотидпирофосфатаз/фосфодиэстераз (E-NPP) и алкалинфосфатаз (AP). Внеклеточный AMP гидролизуется до аденозина экто-5'-нуклеотидазой (eN), а также алкалинфосфатазами. В случае любого нуклеотида конечным продуктом гидролиза является нуклеозид.

Паннексины Интегральной компонентой P2X/P2Y-опосредованного пути передачи сигнала является белок-канал группы паннексинов — . Он также является ключевым белком, вовлечённым в патофизиологический выброс ATP. В частности, PANX1, наряду с ATP, пуринергическими рецепторами и эктонуклеотидазами вовлечён в пути обратной связи, активируемые при воспалительном процессе.

Пуринергическая передача сигнала у человека

Система кровообращения В сердце человека ATP функционирует как аутокоид в регуляции таких функций и параметров, как частота сердечных сокращений, миокарда, коронарный кровоток. К настоящему моменту в сердце обнаружены аденозиновые рецепторы четырёх типов. После связывания со специфическим пуринергическим рецептором аденозин вызывает отрицательный хронотропный эффект, так как он действует на электрокардиостимуляторы, а также отрицательный дромотропный эффект по причине подавления . С 1980-х годов этот эффект аденозина стал использоваться для лечения пациентов с суправентрикулярной тахикардией.

Регуляция через клетки эндотелия также опосредована пуринергической передачей. Снижение концентрации кислорода вызывает высвобождение ATP из эритроцитов, что приводит к распространению в эндотелиальном слое сосудов и последующему выделению оксида азота NO, который вызывает вазодилатацию.

При свёртывании крови ADP играет ключевую роль в активации и функционировании тромбоцитов, а также обеспечивает формирование правильной структуры тромба. Эти эффекты опосредованы рецепторами P2RY1 и P2Y12. Рецептор P2RY1 отвечает за изменение формы тромбоцита, повышение внеклеточного уровня кальция и кратковременной аггрегации тромбоцитов, а рецептор P2Y12 отвечает за долговременную аггрегацию тромбоцитов через подавление аденилатциклазы и соответствующее понижение уровня cAMP. Для поддержания гемостаза необходимы оба типа рецепторов.

Иммунная система

Аутокринная пуринергическая передача сигнала является важной контрольной точкой в активации лейкоцитов. Эти механизмы усиливают или ослабляют активацию клеток, опосредованную пуринергическими рецепторами, что позволяет координировать клеткам свой функциональный ответ на стимулы из внеклеточной среды.

Как и большинство иммунномодулирующих агентов, ATP может выступать в роли иммунносупрессора или иммунностимулятора в зависимости от цитокинового микроокружения и типа клеточного рецептора. В лейкоцитах, а именно, в макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах, эозинофилах, тучных клетках пуринергическая передача играет патофизиологическую роль в мобилизации кальция, полимеризации актина, высвобождении медиаторов, созревании клеток, цитотоксичности и апоптозе. Повышение внеклеточного содержания ATP, связанное с гибелью клеток, служит важным «сигналом опасности» при воспалительном процессе.

У нейтрофилов тканевый аденозин может как подавлять его, так и активировать в зависимости от микроокружения места воспаления, экспрессии аденозиновых рецепторов нейтрофилами и сродства этих рецепторов к аденозину. Микромолярные концентрации аденозина активируют рецепторы и . Это подавляет высвобождение гранул и предотвращает резкий выброс реактивных форм кислорода (). В то же время наномолярные концентрации аденозина активируют рецепторы и , что вызывает хемотаксис нейтрофилов навстречу воспалительному агенту. Высвобождение ATP и обратная связь через рецепторы P2RY2 и А3 усиливают этот сигнал. На аденозиновый сигнальный путь также влияют .

Нервная система

В центральной нервной системе (ЦНС) ATP высвобождается на синаптических терминалях и связывается с различными ионотропными и метаботропными рецепторами. ATP служит возбуждающим нейроны агентом и медиатором в нейро-глиальных взаимодействиях. И аденозин, и ATP индуцируют пролиферацию астроцитов. В клетках микроглии присутствуют рецепторы Р2Х и Р2Y. Рецептор , который связывается главным образом с уридиндифосфатом (UDP), играет важную роль в микроглиальном фагоцитозе, а рецептор P2Y12 функционирует как специфический рецептор опознавания паттерна. Рецепторы вовлечены в обработку патофизиологических болевых ощущений.

В периферической нервной системе шванновские клетки реагируют на стимуляцию нерва и модулируют высвобождение нейромедиаторов через механизмы, включающие сигнальные пути ATP и аденозина.

Во при передаче сигналов между и нервными волокнами задействованы рецепторы Р2Х2 и Р2Х3, причём при инактивации нейромедиаторов используется высокоспецифичная эктонуклеотидаза (NTPDase2), выделяемая вкусовыми почками. В сетчатке и обонятельной луковице ATP высвобождается нейронами с целью возбуждения кальциевых сигналов в таких глиальных клетках, как клетки Мюллера и астроциты. Они, в свою очередь, влияют на различные гомеостатические процессы в нервной ткани, в том числе на регуляцию кровотока. Таким образом, кальциевые сигналы, возбуждаемые пуринергическими рецепторами, обеспечивают обработку сенсорной информации.

В ходе нейрогенеза и ранних этапов развития мозга эктонуклеозидазы зачастую отрицательно регулируют пуринергическую передачу сигнала, чтобы предотвратить неконтролируемый рост клеток-предшественников и поддерживать оптимальную среду для дифференцировки нервных клеток.

Другие системы органов Пищеварительная система В желудочно-кишечном тракте пуринергические рецепторы типов P1 и P2 представлены весьма широко и выполняют разнообразные функции: выступают как нейротрансмиттеры, как средства аутокоидной и , как факторы активизации физиологической деятельности клеток и иммунного отклика. В печени ATP выделяется постоянно для поддержания гомеостаза: через P2-рецепторы он оказывает влияние на выделение жёлчи, а также действует на метаболические и регенерационные процессы в печени. Кроме того, в энтеральной нервной системе имеются рецепторы P2Y, которые, функционируя в энтеральных нервно-мышечных синапсах, модулируют кишечную секрецию и перистальтику.

The purinergic receptors serve a variety of functions from acting as neurotransmitters, to autocoid and paracrine signaling, to cell activation and immune response. Nucleosides and nucleotide agonist of purinergic receptors are released by many cell types in response to specific physiological signals, and their levels are increased during inflammation. На пуринергические рецепторы служат различные функции: выступать в качестве нейротрансмиттеров, autocoid и паракринными сигнализации и активации клеток и иммунный ответ. Нуклеозидов и нуклеотидов агонист пуринергических рецепторов выпускаются многими типами клеток. в ответ на земли физиологических сигналов и их уровни повышаются при воспалении.

Эндокринная система Клетки гипофиза секретируют ATP, который действует на рецепторы Р2Х и Р2Y.

Выделительная система В почках скорость клубочковой фильтрации регулируется несколькими механизмами, в числе которых . При нём в повышенная концентрация NaCl вызывает базолатеральное высвобождение ATP клетками плотного пятна (macula densa). Это запускает каскад реакций, который обеспечивает приведение скорости клубочковой фильтрации к нужному значению.

Дыхательная система В дыхательной системе внеклеточные нуклеотиды и нуклеозиды ответственны за молекулярную передачу сигналов для широкого класса биологических процессов, обеспечивающих защиту дыхательных путей от инфекций и токсинов — P. 17.. В частности, ATP и аденозин являются важнейшими регуляторами мукоцилиарного клиренса. В секреции муцина задействованы рецепторы P2RY2, которые располагаются на апикальных мембранах бокаловидных клеток. Внеклеточный ATP действует на глиальные клетки и нейроны дыхательного водителя ритма, тем самым регулируя дыхание.

Опорно-двигательный аппарат В костной ткани человека рецепторы P2Y и P2X выявлены на мембранах остеобластов и остеокластов. Эти рецепторы дают возможность для регуляции таких процессов, как клеточная пролиферация, дифференцировка, функционирование и смерть. Для дифференцировки и функционирования остеокластов необходима активация аденозиновых рецепторов А1, а активация рецепторов А2 подавляет функционирование остеокластов. Аденозиновые рецепторы трёх других типов вовлечены в процесс формирования кости.

Эволюционное происхождение

Пуринергические рецепторы, представленные несколькими семействами, являются наиболее многочисленной группой рецепторов среди всех живых организмов и появились на ранних этапах эволюции. Пуринергические сигнальные системы были выявлены у таких разнообразных групп организмов, как бактерии, амёбы, инфузории, водоросли, грибы, стрекающие, гребневики, плоские черви, кольчатые черви, моллюски, нематоды, тихоходки, членистоногие, иглокожие и позвоночные.