náhľad|718x718bod|Diagram mevalonátovej dráhy, ktorý ukazuje konverziu acetyl-CoA na izopentenylpyrofosfát (IPP), hlavným stavebným kameňom všetkých izoprenoidov. Eukaryotický variant je znázornený čiernou farbou. Varianty archeónov sú znázornené červenou a modrou farbou. Mevalonátová dráha, takisto známa ako mevalonátová cesta,PŘIKRYLOVÁ, Veronika. Úvod do studia terpenů [online]. Brno, 2018 [cit. 2022-01-02]. Dostupné z: https://is.muni.cz/th/bn5mu/. Bakalářská práce. Masarykova univerzita, Pedagogická fakulta. Vedoucí práce Jiří ŠIBOR. je esenciálna metabolická dráha prítomná v eukaryotoch, archeónoch a niektorých baktériách. Touto dráhou sa tvoria dva päťuhlíkaté stavebné kamene, konkrétne izopentenylpyrofosfát (IPP alebo IPDP) a dimetylalylpyrofosfát (DMAPP alebo DMADP), z ktorých sa tvoria izoprenoidy, skupina viac ako 30 000 biomolekúl, ktorá zahŕňa cholesterol, vitamín K, koenzým Q10 a všetky steroidné hormóny.
Mevalonátová dráha začína acetylkoenzýmom A a končí tvorbou IPP a DMAPP. Táto dráha je cieľom statínov, čo sú lieky na zníženie hladiny cholesterolu. Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu, ktorá sa účastní mevalonátovej dráhy.
Vznik kyseliny mevalónovej Prvá časť mevalonátovej dráhy je zhodná pre eukaryoty, archeóny i eubaktérie. Acetyl-CoA je jediným prekurzorom tejto dráhy. V prvom kroku kondenzujú dve molekuly acetyl-CoA za vzniku acetoacetyl-CoA, ktorý následne kondenzuje s treťou molekulou acetyl-CoA za vzniku HMG-CoA (3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA). Redukciou HMG-CoA vzniká (R)-mevalonát, podľa ktorého je táto dráha pomenovaná. Tieto tri kroky sa označujú ako vznik kyseliny mevalónovej.
Premena mevalonátu na izopentenylpyrofosfát Druhá časť dráhy sa nazýva premena mevalonátu na izopentenylpyrofosfát. (R)-Mevalonát sa v nej premieňa na IPP a DMAPP táto časť má má tri varianty. U eukaryotov sa mevalonát fosforyluje dvakrát na 5-OH pozícii a potom sa dekarboxyluje za vzniku IPP. U niektorých archeónov, napr. Haloferax volcanii, sa mevalonát fosforyluje v 5-OH pozícii a potom dekarboxyluje za vzniku izopentenylfosfátu (IP), ktorý sa potom znovu fosforyluje za vzniku IPP. U tretieho variantu dráhy, ktorý bol objavený u Thermoplasma acidophilum, dochádza k fosforylácii mevalonátu na 3-OH pozícii a potom na 5-OH pozícii. Tým vzniká mevalonát-3,5-bisfosfát, ktorý sa dekarboxyluje na IP a následne fosforyluje na IPP.
Enzýmové reakcie EnzýmReakciaPopisAcetoacetyl-CoA tiolázastred|400x400bodDve molekuly acetyl-CoA (z citrátového cyklu) kondenzujú za vzniku acetoacetyl-CoA.HMG-CoA syntázastred|400x400bodAcetoacetyl-CoA kondenzuje s ďalšou molekulou acetyl-CoA za vzniku 3-hydroxy-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA).HMG-CoA reduktázastred|400x400bodHMG-CoA sa redukuje na mevalonát pomocou NADPH. Toto je rýchlosť určujúci krok syntézy cholesterolu a preto sa na tento enzým zameriavajú rôzne lieky (statíny).Mevalonát-5-kinázastred|400x400bodMevalonát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-5-fosfát (kyselina fosfomevalónová, fosfomevalonát). V procese sa spotrebuje 1 ATP.Mevalonát-3-kinázastred|400x400bodMevalonát sa fosforyluje na 3-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-3-fosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP.Mevalonát-3-fosfát-5-kinázastred|400x400bodMevalonát-3-fosfát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-3,5-bisfosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP.Fosfomevalonátkinázastred|400x400bodMevalonát-5-fosfát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-5-pyrofosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP.Mevalonát-5-pyrofosfátdekarboxylázastred|400x400bodMevalonát-5-pyrofosfát sa dekarboxyluje, čím vzniká izopentenylpyrofosfát (IPP). V procese sa spotrebuje 1 ATP.Izopentenylpyrofosfátizomerázastred|400x400bodIzopentenylpyrofosfát izomerizuje na dimetylalylpyrofosfát.
Regulácia a spätná väzba Niektoré enzýmy sú aktivované pomocou transkripčnej regulácie aktiváciou SREBP. Tento vnútrobunkový senzor detekuje nízku hladinu chloresterolu a stimuluje jeho endogénnu produkciu mevalonátovou dráhou. Takisto podporuje príjem lipoproteínov. Reguláciu tejto dráhy je možné dosiahnuť i riadením translácie mRNA, degradáciou reduktázy a fosforyláciou.
Farmakológia Niektoré lieky sú cielené na mevalonátovú dráhu: Statíny (lieky znižujúce hladinu cholesterolu) Bisfosfonáty (používané na liečenie niektorých degeneratívnych porúch kostí)
Ochorenia Niektoré ochorenia postihujú mevalonátovú dráhu: Mevalonátkinázová deficiencia (MKD) Mevalónová acidúria Syndróm hyperimunoglobulínémie D (HIDS)
Alternatívne dráhy Rastliny, väčšina baktérií a niektoré prvoky (napr. parazit malárie) sú schopné produkovať izoprenoidy alternatívnou dráhou, ktorá sa nazýva metylerytritolfosfátová (MEP) alebo nemevalonátová dráha (pretože neobsahuje mevalonát ako intermediát). Produkty tejto dráhy sú zhodné s mevalonátovou dráhou, teda IPP a DMAPP, ale enzýmové reakcie, ktoré premieňajú acetyl-CoA na IPP, sú úplne odlišné. Interakcie medzi týmito dráhami sa dajú študovať pomocou 13C-glukóza izotopomérov. U vyšších rastlín prebieha MEP dráha v plastidoch a mevalonátová dráha v cytozole. Príkladom baktérií, ktoré majú MEP dráhu, je Escherichia coli alebo patogén Mycobacterium tuberculosis.
Referencie
Iné projekty
Zdroj
Kategória:Metabolické dráhy Kategória:Terpény