(S)-3,5-dihydroxyfenylglycín alebo DHPG je silný a selektívny agonista metabotropných glutamátových receptorov (mGluR) I. skupiny.
DHPG bol prvý známy agonista selektívny pre mGluR I. skupiny. Iba (S)-izomér má tento účinok a zároveň by mohol byť čiastočný agonista mGluR1a a mGluR5a v neurónoch a astrocytoch.
Terapeutické účinky (S)-DHPG boli skúmané na liečbu poškodenia neurónov (napríklad pri ischémii alebo hypoxii), zlepšení kognitívnych schopností alebo pri Alzheimerovej chorobe.
DHPG možno izolovať z latexu rastliny Euphorbia helioscopia.
DHPG takisto tvorí súčasť vankomycínu a príbuzných glykopeptidov. Aj keď enzýmy DpgA-D syntetizujú (S)-izomér (pozri nižšie),Yim, G., Thaker, M. N., Koteva, K., Wright, G. "Glycopeptide antibiotic biosynthesis." The Journal of Antibiotics, 2017, 67, 31-41. vo vankomycíne a podobných zlúčeninách sa nachádza (R)-izomér. DHPG sa enzymaticky syntetizuje z polyketidov.
Biosyntéza Počas biosyntézy v baktériách je vyžadovaných 5 enzýmov na syntézu DHPG, a to DpgABCD a 4-hydroxyfenylglycínaminotransferáza (Pgat).Pfeifer, V., Nicholson, G. J., Ries, J., Recktenwalk, J., Schefer, A. B., Shawky, R. M., Schröder, J., Wohlleben, W., Pelzer, S. "A Polyketide Synthase in glycopeptide Biosynthesis: the Biosynthesis of the Non-Proteogenic Amino Acid (S)-3,5-Dihydroxyphenylglycine." The Journal of Biological Chemistry, 2001, 276 (42/19), 38370-38377. DpgA je polyketidsyntáza typu III a začína syntézu kondenzáciou acetyl-CoA s tromi molekulami malonyl-CoA. Vznikajúca tetrakarbonylová zlúčnina následne cyklizuje za vzniku C8 intermediátu (intermediátu s 8 atómami uhlíka).
bezrámu|526x526bod
Enzýmy DpgB/D potom dehydratujú tento intermediát premenou na enolát, čím dochádza k strate molekuly vody. DpgB/D následne izomerizuje vznikajúci produkt, čím dochádza k vzniku aromatického kruhu.
bezrámu|478x478bod
Enzým DpgC následne oxiduje aromatický medziprodukt na benzylovom uhlíku pomocou molekuly kyslíka na α-ketokyselinu. Táto oxidácia prebieha bez prítomnosti železa, hému, či flavínových alebo pterínových kofaktorov. O vysvetlenie mechanizmu tohto enzýmu sa pokúsili Chen et al.Chen, H., Tseng, C. C., Hubbard, B. K., Walsh, C. T. "Glycopeptide antibiotic biosyntehsis: Enzymatic assembly of the dedicated amino acid monomy (S)-3,5-dihydroxyphenylglycine." PNAS, 2001, 98 (26), 14901-14906. a ich výsledky neskôr podporili i Widboom et al.Widboom, P. F., Fielding, E. N., Liu, Y., Bruner, S. D. "Structural basis for cofactor-independent dioxygenation in vancomycin biosynthesis." Nature, 2007, 447, 342-345. Navrhovaný mechanizmus je v obrázku nižšie. V poslednom kroku dochádza k transaminácii vzniknutého produktu za vzniku DHPG, pričom ako donor aminoskupiny vystupuje tyrozín. Podľa niektorých zdrojov namiesto toho prebieha transaminácia pomocou (S)-3,5-dihydroxyfenylglycíntransaminázy, kde ako donor aminoskupiny vystupuje glutamát.
bezrámu|656x656bod
4-hydroxyfenylglycíntransferáza syntetizuje (S)-izomér DHPG, avšak následne pravdepodobne neznáma epimeráza mení jeho konfiguráciu na (R) predtým, než sa DHPG zabuduje do neribozómovo syntetizovaného peptidu vankomycínu.
Referencie
Iné projekty
Zdroj
Kategória:Aminokyseliny Kategória:Deriváty aminokyselín Kategória:Nootropiká Kategória:Neproteínogénne aminokyseliny