De novo návrh liečiv alebo de novo dizajn liečiv je výpočtový prístup v návrhu liečiv, pri ktorom sa nové chemické štruktúry navrhujú „od základov“ (de novo), teda bez priameho vyhľadávania v existujúcich databázach molekúl. Cieľom je identifikovať potenciálne bioaktívne zlúčeniny prostredníctvom systematického prehľadávania chemického priestoru pomocou výpočtových algoritmov. Na rozdiel od virtuálneho skríningu, ktorý pracuje s už známymi zlúčeninami, de novo prístupy umožňujú generovanie úplne nových molekúl s potenciálne odlišnými farmakologickými vlastnosťami.
História Počítačovo asistovaný de novo návrh liečiv vznikol ako samostatná disciplína v rámci počítačom asistovaného návrhu liečiv (CADD) koncom 20. storočia. Prvé automatizované prístupy počítali s konštrukciou molekúl priamo v aktívnom mieste biologického cieľa pomocou algoritmov, ktoré sa snažili riešiť chemický priestor bez potreby prehľadávania existujúcich databáz zlúčenín. Tieto rané metódy kládli dôraz na lokálnu optimalizáciu a heuristiky pre efektívne zostavovanie ligandov. De novo dizajn sa tak stal doplnkom k iným virtuálnym technikám, ako je vyhľadávanie v databázach či high-throughput screening.
Proces de novo návrhu liečiv Proces de novo návrhu liečiv je iteratívny a zahŕňa tri kroky: generovanie, hodnotenie a optimalizáciu kandidátnych molekúl. V rámci štruktúrovo orientovaného de novo dizajnu sa vychádza zo znalosti trojrozmernej štruktúry biologického cieľa, najčastejšie bielkoviny. Tieto štruktúry sú získavané pomocou röntgenovej kryštalografie, NMR spektroskopie alebo kryo-elektrónovej mikroskopie. Ak experimentálna štruktúra nie je dostupná, možno použiť homologické modelovanie.
Spôsoby generovania molekúl Na generovanie nových molekúl sa využívajú rôzne výpočtové prístupy, ktoré sa líšia spôsobom reprezentácie chemického priestoru:
metódy založené na fragmentoch, pri ktorých sa molekuly konštruujú postupným spájaním menších chemických fragmentov v zvolenom mieste cieľa. generovanie založené na atómoch, ktoré pracuje s postupnými zmenami na úrovni jednotlivých atómov a chemických väzieb. metódy založené na reakciách, využívajúce databázy chemických reakcií a reaktantov.
Hodnotenie generovaných molekúl Generované molekuly sú hodnotené pomocou skórovacích funkcií a ďalších metrík, ktoré zohľadňujú napríklad ich väzbovú afinitu k cieľu (napr. bielkovine), fyzikálno-chemické vlastnosti (napr. rozpustnosť), syntetickú dostupnosť a predpokladané farmakokinetické charakteristiky. Hodnotenie slúži na výber kandidátov s najvyšším potenciálom pre ďalší experimentálny výskum.
Referencie
Kategória:Farmakológia Kategória:Počítačová chémia Kategória:Medicínska chémia