Razvoj zdravil proti covidu-19 je raziskovalni proces za razvoj preventivnih terapevtskih zdravil na recept, ki bi ublažila resnost koronavirusne bolezni 2019 (covid-19). Od začetka leta 2020 do leta 2021 je več sto farmacevtskih podjetij, biotehnoloških podjetij, univerzitetnih raziskovalnih skupin in zdravstvenih organizacij razvijalo terapevtske kandidate za bolezen COVID-19 v različnih fazah predkliničnih ali kliničnih raziskav (aprila 2021 skupaj 506 kandidatov), aprila 2021 pa je bilo v kliničnih preskušanjih 419 potencialnih zdravil COVID-19.
Že marca 2020 so se Svetovna zdravstvena organizacija (WHO), Evropska agencija za zdravila (EMA), Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) ter kitajska vlada in proizvajalci zdravil usklajevali z akademskimi in industrijskimi raziskovalci, da bi pospešili razvoj cepiv, protivirusnih zdravil in terapij po okužbi. Mednarodna platforma za registracijo kliničnih preskušanj Svetovne zdravstvene organizacije je zabeležila 536 kliničnih študij za razvoj terapij po okužbi z virusom covida-19, v okviru kliničnih raziskav pa potekajo številne uveljavljene protivirusne spojine za zdravljenje drugih okužb, da bi jih ponovno uporabili.
Svetovna zdravstvena organizacija je marca 2020 v 10 državah začela izvajati raziskavo SOLIDARITY, v katero je vključila na tisoče ljudi, okuženih s covidom-19, da bi ocenila učinke zdravljenja štirih obstoječih protivirusnih spojin, ki obetajo največ učinkovitosti. Aprila 2020 je bil vzpostavljen dinamičen, sistematičen pregled za spremljanje napredka registriranih kliničnih preskušanj cepiva proti covidu-19 in terapevtskih kandidatov za zdravila.
Razvoj zdravil je večstopenjski proces, ki običajno zahteva več kot pet let, da se zagotovita varnost in učinkovitost nove spojine. Več nacionalnih regulativnih agencij, kot sta EMA in FDA, je odobrilo postopke za pospešitev kliničnega preskušanja. Do junija 2021 je bilo več deset potencialnih zdravil za zdravljenje po okužbi v zadnji fazi testiranja na ljudeh - kliničnih preskušanjih faze III-IV.
Ozadje
Shema cikla odkrivanja zdravil
Razvoj zdravil je postopek dajanja novega cepiva proti nalezljivim boleznim ali terapevtskega zdravila na trg, potem ko je bila v postopku odkrivanja zdravil določena vodilna spojina. Vključuje laboratorijske raziskave na mikroorganizmih in živalih, vložitev vloge za pridobitev regulativnega statusa, na primer pri agenciji FDA, za raziskovalno novo zdravilo za začetek kliničnih preskušanj na ljudeh in lahko vključuje pridobitev regulativne odobritve z vlogo za novo zdravilo za trženje zdravila. Celoten postopek - od zamisli prek predkliničnega testiranja v laboratoriju do razvoja kliničnega preskušanja, vključno s preskušanji faze I-III - do odobrenega cepiva ali zdravila običajno traja več kot deset let.
Izraz "predklinične raziskave" opredeljujejo laboratorijske študije in vitro in vivo, ki označujejo začetno fazo razvoja preventivnega cepiva, protivirusne ali druge terapije po okužbi, kot so poskusi za določitev učinkovitih odmerkov in toksičnosti na živalih, preden se kandidatna spojina razvije za oceno varnosti in učinkovitosti na ljudeh. Za dokončanje predklinične faze razvoja zdravila - nato pa za testiranje varnosti in učinkovitosti na ustreznem številu ljudi, okuženih s COVID-19 (na stotine do tisoče v različnih državah) - je po več poročilih v začetku leta 2020 za terapije s COVID-19 verjetno potrebnih 1-2 leti. Kljub tem prizadevanjem je stopnja uspešnosti kandidatov za zdravila, ki v celotnem postopku razvoja zdravil za zdravljenje nalezljivih bolezni dosežejo končno regulativno odobritev, le 19-odstotna.
S preskušanji faze I se preverja predvsem varnost in predhodno odmerjanje na nekaj deset zdravih osebah, medtem ko se s preskušanji faze II - po uspehu faze I - ocenjuje terapevtska učinkovitost proti bolezni COVID-19 pri naraščajočih ravneh odmerkov (učinkovitost na podlagi biomarkerjev), hkrati pa se natančno ocenjujejo morebitni neželeni učinki terapije kandidata (ali kombinirane terapije), običajno na več sto osebah. Običajna zasnova preskušanja za študije faze II možnih zdravil COVID-19 je randomizirana, s placebom nadzorovana, slepa in se izvaja na več mestih, pri čemer se določajo natančnejši, učinkovitejši odmerki in spremljajo neželeni učinki.
Stopnja uspešnosti preskušanj faze II za prehod v fazo III (za vse bolezni) je približno 31 %, za infekcijske bolezni pa približno 43 %. Glede na trajanje (daljše je dražje), ki običajno traja od nekaj mesecev do dveh let, stane povprečno dolgo preskušanje II. faze 57 milijonov USD (v dolarjih iz leta 2013, vključno s predkliničnimi stroški in stroški faze I). Uspešen zaključek raziskave faze II ne zagotavlja zanesljive napovedi, da bo zdravilo kandidat za zdravilo uspešno tudi v raziskavi faze III.
Raziskave faze III za zdravilo COVID-19 vključujejo več sto do več tisoč hospitaliziranih udeležencev in preizkušajo učinkovitost zdravljenja za zmanjšanje učinkov bolezni, hkrati pa spremljajo neželene učinke pri optimalnem odmerku, kot na primer v mednarodnih raziskavah Solidarity in Discovery.
Kandidati
Mreža dokazov kliničnih preskušanj zdravil proti covidu-19 za 15 terapevtskih kandidatov. Krogi predstavljajo intervencije ali intervencijske skupine (kategorije). Črte med dvema krogoma označujejo primerjave v kliničnih preskušanjih.
Po podatkih enega od virov (iz avgusta 2020) so različne kategorije predkliničnih ali zgodnjih kliničnih raziskav za razvoj terapevtskih kandidatov proti covidu-19 vključevale
protitelesa (81 kandidatov) protivirusna zdravila (31 kandidatov) spojine na celični osnovi (34 kandidatov) spojine na osnovi RNK (6 kandidatov) spojine za skeniranje za ponovno uporabo (18 kandidatov)
različne druge kategorije terapij, kot so protivnetne, antimalarične, interferonske, beljakovinske, antibiotične in receptorsko modulirajoče spojine. V ključnih preskušanjih faze III se ocenjuje, ali je zdravilo kandidat za zdravilo učinkovito posebej proti bolezni, in - v primeru ljudi, hospitaliziranih s hudimi okužbami z zdravilom proti covidu 19 - se preverja raven učinkovitega odmerka ponovno uporabljenega ali novega zdravila kandidata za zdravilo za izboljšanje bolezni (predvsem pljučnice) zaradi okužbe z zdravilom proti covidu-19. Pri že odobrenem zdravilu (kot je hidroksiklorokin za malarijo) se s preskušanjem faze III-IV na stotinah do tisočih oseb, okuženih z virusom covida-19, določi možna razširjena uporaba že odobrenega zdravila za zdravljenje okužbe z virusom covida-19. Avgusta 2020 je bilo več kot 500 kandidatnih zdravil v predklinični fazi ali fazi razvoja faze I-IV, v letu 2020 pa so bila napovedana nova preskušanja faze II-III za več sto terapevtskih kandidatov.
Številna zdravila kandidati, ki se preučujejo kot "podporno" zdravljenje za lajšanje nelagodja med boleznijo, kot so NSAID ali bronhodilatatorji, niso vključena v spodnjo preglednico. Prav tako niso vključena druga zdravila v zgodnji fazi preskušanja II ali številni kandidati za zdravljenje v fazi preskušanja I. Kandidati za zdravila v preskušanjih faze I-II imajo nizko stopnjo uspešnosti (manj kot 12 %), da preidejo vse faze preskušanja in pridobijo končno odobritev. Ko kandidati za zdravljenje bolezni, povezanih z okužbo s covidom-19 - nalezljive bolezni in bolezni dihal - dosežejo tretjo fazo preskušanja, imajo približno 72-odstotno stopnjo uspešnosti.
Kandidati za zdravila s spremenjeno namembnostjo Preoblikovanje zdravil (imenovano tudi repurpozicija zdravil) - raziskovanje obstoječih zdravil za nove terapevtske namene - je ena od smeri znanstvenih raziskav za razvoj varnih in učinkovitih zdravil proti covidu-19. Več obstoječih protivirusnih zdravil, ki so bila prej razvita ali uporabljena za zdravljenje hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS), bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS), HIV/AIDS in malarije, se raziskuje kot zdravila proti covidu-19, nekatera pa se že preskušajo.
V času pandemije covida-19 je repurposing zdravil klinični raziskovalni postopek hitrega preverjanja ter opredelitve varnosti in učinkovitosti obstoječih zdravil, ki so že odobrena za druge bolezni, za uporabo pri ljudeh z okužbo s covidom-19. V običajnem procesu razvoja zdravil bi za potrditev repurpcije za zdravljenje nove bolezni potrebovali več let kliničnih raziskav - vključno s ključnimi kliničnimi preskušanji faze III - na zdravilu kandidatu, da bi zagotovili njegovo varnost in učinkovitost posebej za zdravljenje okužbe s covidom-19. V izrednih razmerah naraščajoče pandemije covida-19 se je marca 2020 pospešil postopek repurpozicije zdravila za zdravljenje oseb, hospitaliziranih s covidom-19.
Klinična preskušanja z uporabo repurpiranih, na splošno varnih obstoječih zdravil za ljudi, hospitalizirane s covidom-19, lahko trajajo krajši čas in imajo nižje skupne stroške za pridobitev končnih točk, ki dokazujejo varnost (odsotnost resnih neželenih učinkov) in učinkovitost po okužbi, ter lahko hitro dostopajo do obstoječih dobavnih verig zdravil za proizvodnjo in svetovno distribucijo. V mednarodnih prizadevanjih za izkoriščanje teh prednosti je Svetovna zdravstvena organizacija sredi marca 2020 začela pospešena mednarodna preskušanja faze II-III na štirih obetavnih možnostih zdravljenja - preskušanje SOLIDARITY -, številna druga zdravila, ki imajo potencial za ponovno uporabo v različnih strategijah zdravljenja bolezni, kot so protivnetna zdravila, kortikosteroidi, protitelesa, imunske terapije in rastni dejavniki, pa bodo med drugim v letu 2020 napredovala v preskušanja faze II ali III.
Marca je ameriški Center za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) izdal zdravniški nasvet v zvezi z remdesivirjem za osebe, hospitalizirane s pljučnico, ki jo povzroča covid-19: "Čeprav so klinične raziskave ključnega pomena za ugotavljanje varnosti in učinkovitosti tega zdravila, lahko zdravniki, ki nimajo dostopa do klinične raziskave, prek proizvajalca zaprosijo za remdesivir za sočutno uporabo za bolnike s klinično pljučnico."
Nova zdravila proti protitelesom
Konvalescentna plazma
Pasivna imunizacija s konvalescentno plazmo ali hiperimunskim serumom je bila predlagana kot možno zdravljenje covida-19.
V Združenih državah Amerike je FDA izdala začasno dovoljenje za rekonvalescentno plazmo (plazma iz krvi ljudi, ki so preboleli covid-19, ki tako vsebuje protitelesa proti SARS-CoV-2) kot eksperimentalno zdravilo.
Kasirivimab/imdevimab
Casirivimab/imdevimab, ki se prodaja pod blagovno znamko REGEN-COV, je eksperimentalno zdravilo, ki ga je razvilo ameriško biotehnološko podjetje Regeneron Pharmaceuticals. Gre za umetni "koktajl protiteles", ki je zasnovan za ustvarjanje odpornosti proti koronavirusu SARS-CoV-2, odgovornemu za pandemijo COVID-19. Sestavljen je iz dveh monoklonskih protiteles, kasirivimaba (REGN10933) in imdevimaba (REGN10987), ki ju je treba mešati skupaj. Namen kombinacije dveh protiteles je preprečiti mutacijski pobeg. Na voljo je tudi kot sooblikovan izdelek.
Bamlanivimab in etesevimab
Bamlanivimab (INN, kodno ime LY-CoV555) je monoklonsko protitelo, ki sta ga razvili družbi AbCellera Biologics in Eli Lilly kot zdravilo za COVID-19. Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) je novembra 2020 izdala dovoljenje za nujno uporabo zdravila (EUA), od decembra 2020 pa je ameriška vlada kupila 950.000 odmerkov. Aprila 2021 je bilo dovoljenje EUA preklicano.
Zdravilo je monoklonsko protitelo (mAb) IgG1, usmerjeno proti beljakovini spike virusa SARS-CoV-2. Cilj je blokirati pritrditev in vstop virusa v človeške celice ter tako nevtralizirati virus ter pomagati pri preprečevanju in zdravljenju COVID-19.
Bamlanivimab je nastal na podlagi sodelovanja med podjetjema Lilly in AbCellera pri ustvarjanju terapij s protitelesi za preprečevanje in zdravljenje COVID-19.
Bamlanivimab se uporablja tudi kot del kombinacije bamlanivimab/etesevimab, za katero je FDA izdala dovoljenje EUA.